甲狀腺疾病與貧血的相關關系研究進展

鄭曉敏 葉芳 劉翠平

[摘要] 甲狀腺疾病和貧血都是臨床上的常見病，二者相互影響。本文總結了甲狀腺疾病（包括甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥）與貧血的關系，探討甲狀腺疾病合并貧血的臨床患病率、發生機制、臨床影響及治療方案等方面的研究進展，為進一步研究甲狀腺功能與貧血的相關關系提供思路和線索。

[關鍵詞] 甲狀腺功能亢進癥；甲狀腺功能減退癥；亞臨床甲狀腺功能減退癥；貧血

[中圖分類號] R581.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（c）-0040-04

[Abstract] Thyroid disease and anemia are both common clinical diseases， they interact with each other. This paper describes the research progress on the correlation between thyroid disease and anemia， including hyperthyroidism， hypothyroidism， subclinical hypothyroidism and subclinical hypothyroidism in pregnancy， discusses the research progress of clinical prevalence， pathogenesis， clinical outcome， treatment and other aspects of thyroid disease combined with anemia， so as to provide ideas and clues for further study of correlation between thyroid function and anemia.

[Key words] Hyperthyroidism； Hypothyroidism； Subclinical hypothyroidism； Anemia

甲狀腺是人體最大的內分泌器官，其主要功能是合成甲狀腺激素，其生物學作用主要是調節體內的各種代謝并影響機體的生長和發育，對血液系統有明顯影響，其功能異常可能導致貧血的發生。貧血是指人體外周血紅細胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見的臨床綜合征。貧血在臨床上，尤其在老年人群中很常見[1-2]，美國疾病預防和控制中心調查數據顯示，全球貧血患病率為24.8%，影響全球16.2億人口[3]。由于甲狀腺激素的廣泛作用，甲狀腺功能異常與貧血有著密切的關系[4-5]。甲狀腺疾病根據功能異常主要分為甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱“甲亢”）、甲狀腺功能減退癥（以下簡稱“甲減”），根據疾病程度又分為臨床甲亢、亞臨床甲亢和臨床甲減、亞臨床甲減，由于亞臨床甲亢與貧血相關報道較少，本文不單獨介紹。本文就與貧血關系密切的甲亢、臨床甲減、亞臨床甲減以及常見的妊娠期的亞臨床甲減與貧血的關系進行總結，以期為進一步研究甲狀腺功能與貧血的關系提供思路和線索。

1 甲狀腺功能亢進癥與貧血

甲亢是由多種原因引起的甲狀腺功能亢進和/或血液循環中甲狀腺激素水平增高所致的一組常見的內分泌疾病。甲亢的患病率約為1.2%（臨床甲亢為0.5%，亞臨床甲亢為0.7%）[6]。發病以中青年女性多見，臨床上以高代謝癥群、甲狀腺腫大、突眼、神經及心血管系統功能紊亂為特征。甲亢患者由于過量甲狀腺激素引起的全身多系統的臨床變化可以影響血液系統的變化。甲亢患者出現貧血，甚至以貧血為首發表現的患者臨床上十分常見[7]。

甲亢合并貧血可表現為小細胞低色素性貧血、大細胞性或正細胞性貧血。貧血的病因十分復雜，可為缺鐵性貧血、巨幼細胞性貧血、鐵粒幼細胞性貧血、伊文（Evans）綜合征、純紅細胞再生障礙性貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血等。一般以缺鐵性貧血最常見。甲狀腺激素具有直接刺激骨髓或通過促紅細胞生成素間接作用增強其造血功能的作用，因此甲亢患者可以出現骨髓紅細胞生成異常活躍、紅細胞增多，甲亢患者由于甲狀腺激素增多可以表現為紅細胞增生。甲亢患者發生貧血的原因與多方面因素有關：①缺鐵或鐵利用過程障礙。一方面甲亢患者處于高代謝狀態，胃腸功能增強，腸蠕動增快，可以導致胃腸鐵吸收降低；另一方面，甲狀腺激素可通過影響交感迷走神經活動引起胃酸缺乏及胃黏膜功能性變化，從而影響鐵的吸收。部分對甲亢患者缺鐵狀況的研究證實了甲亢伴貧血患者血清鐵水平降低[8]。但另外一些研究發現甲亢伴貧血的患者血清鐵水平正常甚至偏高，認為甲亢性貧血的發生與鐵利用障礙有關，其發生可能與血紅素合成酶的活性降低有關[9]。在甲亢未控制時單純補鐵治療，效果欠佳，而在甲亢控制后，鐵利用障礙消除，補鐵治療效果明顯，證明鐵利用障礙參與了貧血的發生。總之，由于鐵缺乏或其利用過程障礙或二者兼而有之，導致甲亢患者常出現缺鐵性貧血。②甲亢合并巨幼細胞性貧血，可能與甲亢控制后葉酸相對缺乏有關，其確診有賴于骨髓穿刺提示紅、粒、巨核系有巨幼變。③甲亢的發生與自身免疫有關，甲亢患者常出現并發其他自身免疫性血液系統疾病[10-11]，如Evans綜合征、純紅細胞再生障礙性貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血等。④甲亢治療的常用藥物甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，二者可引起血液系統疾病。甲巰咪唑有誘發溶血性貧血和再生障礙性貧血的可能，其機制尚未明確，但可能與以下因素有關：過敏反應所致；藥物中毒，甲巰咪唑可以選擇性抑制骨髓造血干細胞，引起再生障礙性貧血；藥物致免疫反應，藥物作為一種半抗原與蛋白結合，激活免疫細胞產生相應的抗體，藥物與相應抗體形成免疫復合物。丙硫氧嘧啶引起的抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關小血管炎患者可累及皮膚、腎臟、呼吸道等多個部位，出現咯血、肺出血、鼻衄等臨床表現，可以繼發貧血。

甲亢引起的貧血與甲亢的病情嚴重程度和病程長短有關，病情重及病程長的患者更容易出現貧血。多數甲亢患者表現為輕度貧血，極少數患者可為重度貧血。貧血的出現可加重甲亢患者的高動力循環狀態，增加對心臟和肝臟損害，給甲亢的治療帶來困難。因此，對甲亢患者進行貧血的認識和早期篩查十分重要，明確的甲亢伴貧血患者需進一步明確貧血的類型和病因，針對不同病因給予相應治療。缺鐵性貧血可以給予相應營養物質的補充。與甲亢治療藥物相關的貧血，需立即停用抗甲亢藥物，甲亢的治療可考慮131I或者手術治療。少數嚴重的自身免疫性貧血患者需采用免疫抑制劑及激素治療。

2 甲狀腺功能減退癥與貧血

甲減是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導致的全身性代謝減低綜合征。臨床甲減的患病率約為1.1%[12]，女性發病率高于男性。甲狀腺激素缺乏時，骨髓組織氧化過程減慢，造血功能障礙，易引發貧血[13]。

絕大多數甲減伴貧血的患者為輕、中度正常色素或低色素小細胞性貧血。甲減引起貧血的機制十分復雜，分析其原因主要有以下幾個方面：①甲狀腺激素具有直接刺激骨髓增強其造血功能的作用，甲狀腺激素缺乏時骨髓造血功能遭到抑制。②與促紅細胞生成素相關的作用。甲狀腺激素減少導致造血組織代謝率降低，血漿和紅細胞內鐵更新率減低，組織耗氧量下降導致腎臟分泌紅細胞生成素減少，甲狀腺激素在紅細胞生成素存在的條件下通過調節腎上腺素能神經系統直接刺激紅細胞生成，當甲狀腺素減少時，對腎上腺素能神經刺激減弱而影響紅系細胞造血。③甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxide autoantibodies，TPOAb）是針對甲狀腺的自身抗體，與T淋巴細胞一起參與甲狀腺組織的浸潤與破壞，從而導致甲減的發生。TPOAb水平升高患者更易出現甲狀腺功能異常。④自身免疫性甲狀腺炎的甲減患者體內可以產生抗紅細胞抗體，使紅細胞壽命縮短。⑤甲狀腺激素缺乏時骨髓發育不良，可以出現再生障礙性貧血。⑥與營養相關的因素。甲減患者有食欲減退，胃酸分泌減低的癥狀，因而胃腸道對鐵、葉酸及維生素B12的吸收減少，導致合成紅細胞及血紅蛋白的原材料不足[14]。另外，其產生的抗胃壁細胞抗體、抗內因子抗體，也會抑制葉酸及維生素B12的正常攝取。⑦甲減的女性患者容易出現月經過多，長期慢性失血會導致貧血。

甲減患者出現的貧血多以輕中度為主。根據顯微鏡觀察到的血細胞形態，甲減患者貧血的類型也不一樣，正細胞正色素性貧血較為常見；小細胞低色素性貧血亦不少見，主要為缺鐵性貧血；大細胞性貧血較少見，但如臨床治療不及時易引起惡性貧血。由于甲減大多起病隱匿，發展緩慢，臨床表現具有多樣性和非特異性，有些患者貧血癥狀可被甲減癥狀掩蓋，有些患者甲減癥狀可被貧血癥狀掩蓋，加上臨床上對甲減性貧血的認識尚不充分，對其所導致誤診者并非少見，長期的漏診和誤診將延誤治療，患者可出現心肌纖維腫脹、黏液性糖蛋白沉積以及間質纖維化等器質性病變。因此，對于甲減患者應該常規檢測血常規及血涂片，若發現貧血，則應結合患者血清鐵蛋白、總鐵結合力、葉酸、維生素B12等檢查結果，必要時需進行骨髓細胞形態學的檢查綜合判斷，對貧血的程度、類型及病因做出準確判斷后，給予相應的治療。若患者的貧血由造血元素不足引起，需及時補充，而因甲狀腺激素的缺乏導致骨髓造血功能減低發生的貧血，則必須糾正甲狀腺激素的缺乏，貧血才會得到改善。

3 亞臨床甲狀腺功能減退與貧血

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）是指血清促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平超過正常參考值上限，而血清游離甲狀腺素水平仍正常的情況，常可伴甲狀腺抗體陽性。2010年中國十城市流行病學調查結果顯示，我國成人SCH患病率為16.7%[15]，女性患病率高于男性。SCH患者常常無明顯臨床癥狀，其主要危害是：發展為臨床甲減；與血脂代謝異常及其導致的動脈粥樣硬化有關，SCH是缺血性心臟病發生的危險因素，可以引起脂類代謝紊亂和心臟功能異常；妊娠期SCH引起不良妊娠結局及影響后代的神經智力發育。

SCH患者也常合并缺鐵性貧血[16]。SCH合并貧血的細胞類型以小細胞性貧血為主，其發生貧血的原因與臨床甲減發生貧血的原因類似，包括與缺鐵相關的因素、與自身免疫相關的因素及與甲狀腺激素缺乏引起血紅蛋白合成障礙等有關。另有研究認為SCH患者存在腎功能異常，可能由于腎功能受損影響促紅細胞生成素的合成導致貧血[17-18]。

貧血和SCH相互影響。在治療上，單獨補充左甲狀腺素即可改善SCH患者的貧血。補充甲狀腺激素可提高機體代謝率和耗氧量，促進機體促紅細胞生成素增多，進而改善缺鐵性貧血。糾正缺鐵性貧血也可通過影響體內氧分子轉運、甲狀腺過氧化物酶活性等機制，改善甲狀腺代謝，有助于甲狀腺功能減退的好轉。對于單一因素的治療可以同時改善SCH和貧血，證明二者相互影響。目前對于SCH合并貧血患者的治療方案尚無規范指南，臨床中發現SCH患者單純補充鐵劑是不夠的，常需要同時給予左甲狀腺素治療。

4 妊娠期SCH與貧血

妊娠是機體的一個特殊時期，會出現甲狀腺激素代謝的改變，血清甲狀腺素結合球蛋白水平的增高，腎臟對碘的清除率增加，對甲狀腺激素需求量的增加，機體對碘元素的需要量增高等。一些原本甲狀腺功能正常的孕婦容易發生SCH。關于妊娠期SCH的診斷，美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）推薦兩個標準用于診斷妊娠期SCH[19]。一是應用妊娠特異性血清TSH參考值；另一個是TSH上限切點值，其在妊娠早期為2.5 mU/L，妊娠中、晚期為3.0 mU/L。若采用TSH 2.5 mU/L為切點值，妊娠早期SCH的患病率高達27.8%[20]，是妊娠期最常見的甲狀腺功能異常表現。妊娠期由于生理性血容量增加、胎兒生長發育的需要，以及由于妊娠反應等引起的造血原料缺乏，導致孕婦易發生貧血，尤其是缺鐵性貧血。美國疾病預防和控制中心報道妊娠期貧血發生率為41.8%[1]。妊娠期并發SCH可以增加孕婦妊娠期貧血的發生率。有報道妊娠合并SCH的孕婦發生貧血者大約有l/3[2]。

妊娠期SCH發生貧血的原因與上述甲減引起貧血的原因類似，與自身免疫、甲狀腺激素減少、營養素缺乏等因素相關。妊娠期SCH引起的胃腸蠕動慢、胃酸分泌減少與妊娠期的妊娠反應、胎兒對營養物質需求量增大共同造成鐵、葉酸、維生素B12等造血原料缺乏有關。另外，10%～20%甲狀腺功能異常的妊娠婦女甲狀腺自身抗體陽性，TPOAb可能參與妊娠期合并SCH相關并發癥的發生，且可能與妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限和低出生體重兒等有關。還有研究發現碘攝入量與妊娠期甲減關系密切，中、重度碘缺乏是導致地方性克汀病的重要原因。雖然在碘缺乏地區單純低甲狀腺素血癥患病率升高，但是碘過量也能導致妊娠婦女亞臨床甲減的患病率升高，在碘充足地區，碘超足量和碘過量以及鐵缺乏都可能是發生亞臨床甲減的原因。妊娠期亞臨床甲減與不良妊娠結局（流產）、不利的圍生期結局（早產、高血壓、妊娠期糖尿病、先兆子癇和低體重兒等）以及后代的不良神經認知結果（智商）有關[21-22]。妊娠晚期貧血也易造成不良妊娠結局發生率增加，母體缺鐵性貧血，造成胎兒鐵劑不足，易對其智力發育造成不可逆的影響。亞臨床甲減合并貧血對母兒的不良影響較單一疾病明顯增大，更需引起臨床重視。亞臨床甲減可加重貧血的發生和程度，亞臨床甲減合并貧血對妊娠結局及后代神經系統發育有重要影響。目前關于左甲狀腺素片治療亞臨床甲減能否改善貧血及不良妊娠結果的研究結果尚不一致[23]。多數研究認為左甲狀腺素片的治療，可減少亞臨床甲減孕婦的妊娠晚期貧血的發生率[24-25]。左甲狀腺素片直接補充孕婦體內的甲狀腺素水平，可改善因甲狀腺素缺乏而導致的促紅細胞生成素減少所引起的造血功能受抑制狀態，也可改善鐵及葉酸、維生素B12的吸收，從而降低貧血的發生率。如果在妊娠早期（<8周）給予左甲狀腺素片治療，可使后代智力和運動發育指數不再受到影響。但一項對677例患有亞臨床甲狀腺功能減退癥的妊娠婦女的研究認為，對妊娠8～20周的亞臨床甲減或低甲狀腺素血癥的患者給予左甲狀腺素片治療，不能顯著改善后代5歲時的認知能力[26]。因此，鑒于缺乏關于治療亞臨床甲狀腺功能減退改善妊娠結局的大規模臨床確鑿證據，目前仍沒有指南在治療上有明確推薦。對于TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠女性，指南建議推薦給予左甲狀腺素片治療。但是，對于TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠女性，指南基本既不反對，也不推薦給予左甲狀腺素片治療[21]。

甲狀腺疾病和貧血都是臨床上的常見病，由于甲狀腺激素對全身各系統的廣泛作用，多種甲狀腺疾病可以引起貧血。甲狀腺疾病與貧血在發生機制和疾病發展中相互影響，臨床上對于甲狀腺疾病患者有必要進行貧血的篩查，以期早期發現并干預；另一方面，對于治療效果欠佳的貧血患者，需要考慮患者是否存在甲狀腺功能的異常，避免漏診。

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（收稿日期：2018-05-03 本文編輯：張瑜杰）