病理性瘢痕的激光治療進展

周冰妮 劉華緒,2

病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩[1]，是一種皮膚創傷后的異常反應，主要以膠原蛋白過度沉積、膠原纖維排列紊亂為特點。這些瘢痕造成外觀的毀損，引起強烈的疼痛、瘙癢，嚴重的還會造成傷口處畸形與功能障礙，影響患者的生活質量，造成嚴重的身心創傷[2]。

由于病理性瘢痕的發病機制至今未闡明，且具有持續強大的增生能力，復發率高，目前臨床上仍沒有非常滿意的治療方法，常用的有外科手術、藥物及其他加壓療法、放射療法、激光療法等。盡管治療瘢痕的方法非常多，但每種方法都有自己的局限性[3]。目前最有效的治療策略是多種治療方法的聯合應用，但治療后的復發及各種治療的不良反應仍是醫師們面臨的棘手問題。

近年來，激光技術不斷發展，自1983年由Castra等[4]最早提出激光治療瘢痕疙瘩以來，不同波長的多種激光逐漸被用于治療瘢痕。激光種類也由過去傳統的剝脫性激光發展為非剝脫性激光，如脈沖染料激光( PDL) 和摻釹釔鋁石榴石(1064 nm Nd:YAG) 激光，在瘢痕的治療中起到了顯著療效。現本文對病理性瘢痕的激光治療進展進行綜述。

1 激光治療病理性瘢痕的機制

目前學者研究認為，毛細血管生成、成纖維細胞、肌成纖維細胞、多種細胞因子及組織膠原等因素參與了創面愈合與瘢痕的形成過程，并起到了重要的作用[5，6]。激光治療瘢痕的機制主要包括破壞瘢痕內血管、抑制膠原合成、抑制成纖維細胞增殖、誘導細胞凋亡、促進瘢痕組織降解等。

激光具有單色性、相干性、高能量和易于聚焦等特性，它通過局灶性光熱作用、選擇性光熱作用、直接消融等作用原理來發揮其治療效果[7]。

不同激光治療瘢痕的機制有所不同。CO2點陣激光通過局灶性光熱作用機制汽化掉部分瘢痕組織，減輕瘢痕內張力，并通過熱損傷引起周圍的膠原重組，瘢痕內雜亂無章的致密結構逐漸變得規則，最終導致瘢痕縮小[8]。Makboul等[9]應用CO2點陣激光治療瘢痕后發現：CO2點陣激光明顯抑制了TGF-β1 的分泌，增加了bFGF的產生，抑制了成纖維細胞增殖活性。波長585 nm及595 nm的脈沖染料激光可選擇性作用于氧合血紅蛋白，破壞靶組織中的血管，廣泛應用于血管性疾病的治療。從20世紀90年代初期，研究者逐漸采用脈沖染料激光治療瘢痕。有研究認為，脈沖染料激光可使瘢痕內的毛細血管發生閉塞，作用于瘢痕的真皮膠原組織，抑制膠原合成，刺激細胞因子釋放，導致細胞活性降低、細胞凋亡，促進瘢痕組織降解[10]。長脈寬Nd:YAG1064 nm 激光輸出能量可高達300 J/cm2，穿透深度可達5～6 mm，可用于治療深部血管病變。長脈寬Nd:YAG1064 nm激光治療瘢痕的主要作用機制為抑制膠原合成，抑制瘢痕組織中的新生血管形成,從而促進瘢痕降解。相比于PDL激光， Nd：YAG激光能夠達到更深層次的血管。

2 激光治療病理性瘢痕的現狀及進展

2.1 CO2點陣激光 連續模式或超脈沖CO2激光是最早被用于治療病理性瘢痕的激光之一，由于連續激光或超脈沖激光易引起周圍組織過度熱彌散，刺激瘢痕增生或/和色沉發生率增加，隨訪發現復發率較高，療效不理想。Mamalis等[11]回顧了以往12篇應用超脈沖CO2激光治療瘢痕的文獻，發現單獨采用超脈沖CO2激光治療瘢痕疙瘩的2年內復發率為73.9%～92.3%，療效不甚滿意。

隨著點陣激光技術的發展，CO2點陣激光為病理性瘢痕的治療帶來新的革命性的變化。點陣技術照射將既往超脈沖激光磨削對組織的層狀損傷轉變為細小的柱狀損傷，周圍保留更多的正常皮膚組織，治療后迅速啟動創傷愈合機制，達到更快的皮膚重塑和重建，而減少了很多傳統超脈沖CO2激光治療的并發癥。盡管臨床試驗的數據有限，國際瘢痕治療咨詢委員會的一些專家在2002年制定的預防和治療病理性瘢痕的循證指南中，仍建議對于瘢痕的治療應增加剝脫性點陣CO2激光[12]。2014年的一篇共識報道表示[13]點陣激光在瘢痕的綜合治療中是一種重要和有效的治療方法，早期干預治療可避免攣縮，有助于創傷愈合。Hultman等[14]在一項大樣本、前瞻性、前-后對照的隊列研究中發現，139例燒傷后的增生性瘢痕患者，在接受CO2點陣激光治療后(平均每個患者接受2.8次治療，平均激光療程16個月)，瘢痕的柔韌性增強、瘢痕厚度減小、瘢痕質地明顯改善，取得了較好的療效。

目前多種方式聯合的方法已成為治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的重要手段[12]。Yan等[15]對122例患者的151處瘢痕疙瘩聯合采用CO2點陣激光和P32治療，結果：111處效果明顯、40 處為有效，2年以上無局部復發。僅有21處治療后出現色素沉著，32 處出現脫色。過去5年中應用此法，效果滿意，證明了CO2點陣激光聯合P32在瘢痕疙瘩治療中的有效性及安全性。Behera等[16]進行了一項隨機對照試驗以比較曲安奈德聯合CO2激光與聯合冷凍治療對于瘢痕疙瘩的療效。60例患者隨機分成2組，第1組接受CO2激光后進行皮損內注射曲安奈德，第2組行冷凍治療后注射曲安奈德，此后每個月注射1次曲安奈德(40 mg/L)共治療3個月。治療結束后隨訪，沒有出現明顯的副作用及復發現象，均獲得了較滿意的療效。單次大劑量CO2點陣激光治療后容易產生色素沉著，數月可緩解，很少出現永久性并發癥。如果治療后出現水皰、結痂，則可能提示治療參數選擇不當，正常皮膚保留過少。

值得關注的是，對于病理性瘢痕來說，常規的CO2點陣激光常常穿透深度不足，僅達瘢痕的淺、中層，不能有效的對深部瘢痕組織產生熱作用。為了增加激光對瘢痕的穿透深度，Lei等[17]用超脈沖CO2點陣激光中的超脈沖模式進行人工點狀間斷式激光打孔(簡稱人工點陣)，增加激光對增生性瘢痕的穿透深度，研究證實：158例面頸部增生性瘢痕患者癥狀均有改善，人工點陣激光對于增生性瘢痕療效確切，不良反應少，值得推廣應用。

2.2 脈沖染料激光(PDL) 早期Alster等[18]用脈沖染料激光治療瘢痕疙瘩，他們將胸骨切除術后形成的瘢痕疙瘩一分為二，分為激光治療組和對照組，治療組用585 nm PDL進行治療，治療半年前后進行臨床觀察、癥狀反應、紋理分析等研究，結果發現激光治療組的所有臨床參數都獲得了顯著改善。Hultman等[14]通過大量調查研究發現，脈沖染料激光可以減輕瘢痕的充血和水腫，對瘢痕的治療起到較好的效果。

一項有關于激光治療病理性瘢痕的研究提到[19]，通過應用585 nm、能量密度6.4 J/cm2的PDL治療病理性瘢痕，72%的患者得到緩解，并且沒有發現復發。 Kim等[8]在一項隨機雙盲前瞻性研究中對14例患有術后瘢痕的患者行激光治療。激光治療在手術后2周開始，并在2周內給予3次治療。瘢痕的一半用能量密度為80 mJ/cm2的CO2點陣激光治療(穿透深度1.2 mm，每個斑點直徑120 mm)，另一半行595 nnm、能量密度10 J/cm2、脈寬10 ms、光斑直徑7 mm的脈沖染料激光治療。在最后一次治療后隨訪2個月，從病變的顏色、大小、富血管程度、柔韌性等進行臨床觀察及溫哥華瘢痕量表評分，結果顯示兩種治療方式均有顯著改善，兩者之間沒有統計學差異(P>0.05)。雖然總體結果沒有統計學差異，但對于充血及紅斑明顯的瘢痕，595 nm脈沖染料激光優于CO2點陣激光(P<0.01)；然而在改善瘢痕的柔韌性及瘢痕大小方面，CO2點陣激光的療效較595 nm脈沖染料激光顯著(P<0.01)。

Mokos等[20]回顧了目前瘢痕的治療方法，指出盡管預防和治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩仍然沒有一個“金標準”，但聯合療法(包括糖皮質激素注射、5-氟尿嘧啶注射、脈沖染料激光)被證明是非手術治療的最佳選擇[19]。

脈沖染料激光最常見的副作用是紫癜 ,術后即可出現，7～10天左右消退。水腫也較常見，一般持續不超過48小時。Chesnut等[21]報道了1例踝部擠壓傷愈合后形成的增生性瘢痕，在使用曲安奈德與利多卡因混合溶液進行皮損內注射后，再用595 nm脈沖染料激光照射(能量密度10 J/cm2，光斑直徑7 mm)。這例29歲的男性在治療后6天，瘢痕部開始出現局部潰爛，21天形成遲發性壞死，這提示在糖皮質激素皮損內注射聯合激光治療時，要適當減小糖皮質激素量及激光參數，避免出現嚴重不良反應。

2.3 Nd：YAG激光 1984年Abergel等[22]應用 Nd:YAG激光治療瘢痕疙瘩8例，3年后隨訪，證實了Nd:YAG激光可以抑制膠原蛋白生成，使瘢痕變平、變軟，體積變小，顏色恢復正常。Al-Mohamady等[23]對20例增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者進行研究，比較長脈寬Nd:YAG 1064 nm激光與PDL的療效。實驗中每個瘢痕平均分為兩部分，一半用PDL治療，一半用Nd:YAG治療，每例患者每月接受6次治療。治療一個月后隨訪顯示，兩治療組的溫哥華評分(VSS)均顯著降低(P<0.001)，PDL 激光的改善為55.14%，Nd:YAG為65.44% ，兩者比較無統計學差異(P=0.074)，但是作者表示限于患者數目較少、主觀衡量指標以及非對照試驗設計，其激光差異的可信度不足。

Koike等[24]對102例行長脈寬Nd:YAG 1064 nm激光治療的瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的日本患者進行觀察研究，結果顯示經過1年的治療，瘢痕評分與之前相比具有顯著改善，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕均未出現惡化。但是34例胸部瘢痕疙瘩患者中有3例對治療無反應，治療結束后隨訪6個月，52.9%的前胸區瘢痕疙瘩出現復發，35.7%的上肢瘢痕疙瘩出現復發，25%的肩部瘢痕疙瘩出現復發。

Chen等[25]對62例瘢痕疙瘩患者進行為期3個月的臨床試驗，來比較注射倍他米松、5-氟尿嘧啶以及長脈寬Nd:YAG 1064 nm激光的療效。62例患者被隨機分為3組，第1組的患者每間隔1個月行皮損內注射得寶松(2 mg倍他米松磷酸二鈉和5 mg二丙酸倍他米松)1 mL，第2組和第3組的患者聯合注射5-氟尿嘧啶(25 mg/mL)和倍他米松，在每次注射前第3組患者額外用Nd：YAG激光(能量密度90～100 J/cm2，脈寬12 ms)照射1次。治療結束后，通過患者自我評估以及觀察者通過臨床表現總體評估，所有治療組的患者都出現改善，第1組改善12%，第2組改善48%，第3組69%。結果表明倍他米松聯合5-氟尿嘧啶和Nd：YAG激光是治療瘢痕疙瘩的最佳療法。

Annabathula等[26]研究了CO2激光、長脈寬Nd:YAG激光和PDL激光在治療瘢痕疙瘩中的效果。11例瘢痕疙瘩患者首先進行5分鐘CO2激光(初始能量10 mJ，以后每次增加5 mJ)治療，然后行PDL(4 J/cm2，以后每次增加1 J/cm2)和Nd:YAG(20 J/cm2)治療。每次治療間隔一個月，共接收5次治療。所有患者隨訪6個月后，根據瘢痕疙瘩的臨床觀察進行評分，1例(9%)有極好的改善，1例(9%)有良好的改善，4例(37%)中度好轉，2例(18%)輕度好轉，3例(27%)沒有好轉。隨訪6個月只有1例患者瘢痕疙瘩的大小較前有所增加，總體治療效果較好。

值得注意的是，如果瘢痕區域過度治療或選擇不恰當的治療設備、治療方式，較小的治療窗口和較高的加熱溫度可能會導致隨后瘢痕的加重惡化，因此很多醫生不使用Nd:YAG來治療瘢痕[27]。由于長脈寬Nd:YAG 1064 nm激光會產生更深的熱效應和血管損傷，參數設置不當可能會出現治療后瘢痕的異常增生。Koike等[24]研究發現，1例29歲前胸形成瘢痕疙瘩的女性患者在停止長脈寬Nd:YAG 1064 nm激光治療后出現復發：多處紅斑和硬結增加，使用2011年日本疤痕研討會疤痕量表，評分從3分增加到5分。

3 結語

許多文獻和臨床實踐證實，激光用于治療病理性瘢痕已取得較好的療效，為臨床醫生在治療時提供了新的選擇手段。但由于病理性瘢痕的形成機制尚不十分清楚，各種激光的臨床療效均有其局限性及副作用，能否從激光與其他方式結合而找出更好的治療瘢痕的方法，需要更進一步的探索研究。