治療藥物監測方法和臨床應用新進展

周芮萱 馬松濤（通訊作者） 蔣剛

（1成都醫學院 四川 成都 610500）

（2四川省腫瘤醫院 四川 成都 610500）

隨著藥學服務技術的發展，以及個體化給藥方案的提出，治療藥物監測技術在臨床上的應用也越來越廣泛。治療藥物監測（therapeutic drug monitoring,TDM）通過藥效學原理、先進的計算機軟件結合藥動學，設計或調整臨床給藥方案，能夠實現個體化用藥，減少個體差異導致的用藥盲從性，減少藥物不良反應。目前常用的治療藥物監測方法有光譜法、色譜法和免疫化學法。近年來，隨著科學技術的發展，藥物基因組學等方法的運用為藥物精準治療拓寬了更廣泛的空間。

1.治療藥物監測方法

1.1 光譜法

光譜法主要發展于20世紀50年代末至60年代初，主要有可見光分光光度法、紫外分光光度法、熒光光度法及比色法，實驗儀器易于獲得，經濟成本低，但該方法受活性代謝物和非活性代謝物的干擾，所需樣本不易分離、靈敏度低、專屬性差、干擾因素較多，故在臨床未能推廣。

1.2 色譜法

色譜法發展于20世紀60年代末期，該方法靈敏度高，專屬性較強，但該方法儀器成本較為昂貴，目前，主要用于實驗室研究，高效液相色譜法及高效液相色譜聯合質譜法最為常用。

1.2.1 高效液相色譜法（HPLC）具有良好的準確度、精密度、特異性和靈敏度。但其樣本前處理較為麻煩，儀器成本較為高昂，測定周期較長，測定分析技術較難掌握，目前針對藥物治療窗窄，個體差異大，無明確量效關系的藥物，使用HPLC監測血藥濃度具有良好的臨床指導意義。

1.2.2 超高效液相色譜（UPLC）具有進樣體積小，溶劑消耗少，分析速度更快的優勢，但改法對樣品預處理的要求更高，操作復雜。Zhao M[2]等對比研究UPLC、免疫法和HPLC法監測丙戊酸血藥濃度，發現UPLC法能快速監測丙戊酸的血藥濃度，為臨床用藥帶來極大的方便

1.2.3 高效液相色譜聯合質譜法具有高選擇性、高靈敏性，可將復雜藥品高分離的優點。該方法儀器運行成本相對較低，檢測特異性高，不受代謝產物或其他藥物的影響，可以同時檢測數種藥物，尤其是在免疫抑制劑檢測方面具有明顯優勢。

1.3 免疫化學法

免疫化學法根據標記物性質不同，可分作放射免疫法（RIA）、均相酶免疫法（EMIT）及熒光偏振免疫法（FPIA）。免疫法分析周期短，自動化程度高，靈敏度高，特異性強，無需樣品前處理，有試劑盒，操作簡單、快速，其缺點在于不能同時測定數種藥物，測定的品種限于常規測定的品種。

1.4 其他

隨著個體化用藥觀念的日益加強，治療藥物監測方法的快速發展，并且在多學科交叉的推動作用下，治療藥物監測有了長足發展。

近年來，隨著生物傳感器的研究和發展，生物傳感分析法展現了廣闊的發展前景。生物傳感器被廣泛定義為是一種對生物物質敏感并將其濃度轉換為電信號進行檢測的儀器，用于檢測分析物，它們可以大致分為三大類，這取決于它們的檢測方法，檢測方法可分為表面等離子體共振（SPR）和電化學傳感器[4-6]。生物傳感器由三部分組成：第一部分為生物感應器，如酶或細胞；第二部分為換能器，將信號向第三部分傳導；第三部分為理化檢測器，如遇到配體后熒光強度增加的物質。生物傳感分析法目前主要應用于腫瘤治療和β-內酰胺類抗生素等藥物[7-8]。生物傳感分析法可用于快速檢測腫瘤的轉移以及發展，可為臨床用藥提供指導依據及時調整用藥方案。而且在臨床大多數選用的樣品都為血漿，有創傷口不能連續取樣，如何快速有效的選取樣品并迅速檢測為臨床治療提供可靠的信息也是如今治療藥物監測的一大熱點，Niraj K.Gupta等研究表明可以通過反向離子電滲法（RI）無創傷取樣，并通過表面等離子共振技術，通過適配體表面修飾，實現了對目標生物標志物的實時SPR檢測。該方法具分析速度快，操作簡單等特點，然而生物化學分析法在實際應用中依舊存在著很多問題，生物相容性問題以及安全性問題都有待處理。

2.治療藥物監測的發展

TDM的目的是為了是為臨床用藥提供合理依據，使藥物在臨床得使用更加安全有效，減少不良反應與藥源性疾病的發生。WHO發布的資料顯示，全球仍有50%的患者未能正確的使用藥物，而目前國內的TDM工作重點圍繞一些治療指數低、安全范圍窄、毒副作用大的藥物開展，這部分藥物僅占臨床常用藥品的10%左右。使用TDM不僅能提前提示患者的中毒反應，而且能提高藥物治療效應，提供安全有效的合理用藥方案。但TDM也具有局限性，如年齡、性別等生理因素導致的個體差異，從而使TDM結果無法判斷藥物療效及毒副作用；遺傳因素如轉運體、代謝酶和血漿蛋白等的個體差異藥物相互作用也會引起血藥濃度的改變，因此在使用TDM時應根據患者個體情況具體分析。

近年來，隨著科學技術的發展，藥物基因組學的提出為TDM實現藥物精準治療提供了可能。藥物精準治療將藥物基因組學與臨床治療藥物監測相結合，根據個體的藥物基因組水平，可以對患者的用藥進行合理的選擇，根據基因檢測結果進行藥物個體化劑量調整是基因導向治療的一個重要方面。Jannetto等研究了基因組學和TDM相結合在治療疼痛方面的應用，結果表明方法的聯合應用能減少不良反應和最大限度的提高療效。然而藥物的藥理學作用并不是單基因性狀，而是由遺傳因素和生理病理因素等共同作用的，因此在基因組的基礎上，結合TDM可為患者提供更精準的藥物治療。研究顯示，在接受文拉法辛緩釋制劑治療長達8周的900名抑郁癥患者中，在不是CYP2D6慢代謝基因型的865名患者中有24% 的患者變成了慢代謝表型。CYP2D6慢代謝表型的發生率是慢代謝基因型發生率的7倍，機制是文拉法辛是CYP2D6強抑制劑。因此不能單一依賴于基因組學，單獨使用基因檢測方法不足以指導臨床用藥。根據藥物基因組學標志物測試結果，設定一個初始治療劑量，然后通過TDM，進一步優化個體化用藥方案，使療效最大化和不良反應最小化已成為發展的方向。

隨著科學技術的進步，以及“精準醫學”新醫療時代的來臨，合理用藥的理念更深入人心，TDM在合理用藥的作用也越來越重要。TDM在技術上存在的局限性隨著科學技術的發展逐漸會消除，制約TDM發展的因素將會逐步被人們掌握，到那時TDM將會更廣泛的在臨床上使用，因此也會在提高臨床合理用藥方面發揮更加重要的作用。