維生素D缺乏與動脈粥樣硬化相關性的研究進展

柳家翔（綜述） 張莉，2（審校）（通訊作者）

（1貴州醫科大學 貴州 貴陽 550004）

（2貴州醫科大學附屬醫院 綜合病房 貴州 貴陽 550004）

隨著社會經濟發展及生活水平的提高，人們的生活習慣有了很大的改變，從而進行戶外活動的時間顯著減少，體內維生素D的合成受到顯著影響，維生素D缺乏癥大約占世界人口的30～50%[1]，越來越多的證據表明維生素D缺乏與動脈粥樣硬化的進展有關[2]。維生素D通過改善內皮功能障礙、抑制炎癥或免疫過程及血管平滑肌細胞的增殖和遷移、降低胰島素抵抗、改善脂質譜等途徑對動脈粥樣硬化進行有效保護，進而發揮多種血管保護作用。

1.維生素D概述

人體維生素D主要由陽光中紫外線照射皮膚合成，部分通過飲食攝入；而通過胃腸道吸收維生素D的效率只有約50%，因此依靠膳食攝入可能不足以防止維生素D缺乏[3]。食物來源和自身合成的維生素D均無生物學活性，需與血漿中的維生素D結合蛋白結合運輸至肝臟，經肝內的25-羥化酶作用形成25(OH)D，之后在腎臟1α羥化酶的催化作用下生成有較強活性的1,25(OH)2D，它與維生素D受體結合發揮生物學效應。流行病學研究顯示全球近l0億人處于維生素D不足或缺乏狀態，多項報道表明我國人群維生素D缺乏或不足現象也較為普遍，其主要危險因素包括老年、女性、冬季、高緯度等[4,5]。國際骨質疏松基金會[6]定義25(OH)D＜10ng/ml為維生素D嚴重缺乏，25(OH)D＜20ng/ml為維生素D缺乏，20～30ng/ml為維生素D不足；25(OH)D達到30ng/ml為補充維生素D的最低目標，最佳為30～50ng/ml，目前已被大多數學者接受并使用。

2.維生素D對動脈粥樣硬化過程的影響

隨著生活水平的提高，動脈粥樣硬化性心血管疾病的發病率和死亡率不斷上升，嚴重影響人們的生活質量。近些年研究發現維生素D可能通過多種機制影響動脈粥樣硬化，主要體現在以下幾方面：

2.1 對促炎細胞因子的影響

環氧合酶（COX）亞型COX-1和COX-2通過催化花生四烯酸轉化為內過氧化物，然后轉化為前列腺素和血栓素，在內皮衍生的收縮因子的產生中發揮重要作用；COX-2是一種誘導型酶，該亞型的表達由促炎介質如細胞因子和活性氧誘導[7]。維生素D通過減少COX-2的表達，增加15-羥基前列腺素脫氫酶的表達，促進前列腺素的失活，同時還可下調前列腺素受體的表達[8]。維生素D還對促炎細胞因子的核因子Kappa-B(NF-kB)和p38MAPK信號產生抑制作用，使其成為一種強有力的抗炎因子[9]。

2.2 免疫反應和內皮反應對氧化應激的調節

研究表明維生素D將Th-1的T細胞應答轉移至Th-2，這可能會限制Th-1免疫的動脈粥樣硬化反應[10]。維生素D可以通過抑制T細胞增殖，并降低IL-2和INF-γ的表達，延緩動脈粥樣硬化的發生。維生素D還能經免疫細胞的VDR介導而下調NF-KB活性、增加IL-l0含量、降低IL-6、IL-12、INF-γ的產生，進而抑制巨噬細胞活性，減少動脈粥樣硬化的發生[11]。

2.3 血管平滑肌細胞的增殖和遷移

細胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）是參與內皮素依賴性DNA合成的關鍵細胞蛋白，1,25(OH)2D可直接抑制內皮素誘導的CDK2產生而不改變蛋白質；作為調節開關，外周血中的維生素D通過抑制內皮素依賴性DNA合成和細胞增殖并抑制CDK2的活化而抑制血管平滑肌細胞增殖和遷移。

2.4 對血管平滑肌和血管收縮物代謝產物的影響

Shi等人[7]發現維生素D可能通過抑制內皮中的鈣離子載體A23187發揮作用,鈣向內皮細胞中的流入導致鈣依賴性磷脂酶A2的活化，磷脂酶A2將膜磷脂轉化為花生四烯酸，其最終產生內皮衍生的收縮因子；維生素D可能通過干擾鈣刺激過程來減少花生四烯酸的代謝產物的釋放，在內皮衍生的收縮因子的產生中發揮重要作用，而非選擇性COX抑制劑可消除內皮依賴性收縮。

2.5 對內皮一氧化氮產生的影響

1,25(OH)2D充當內皮細胞中一氧化氮（NO）合酶的直接轉錄調節因子，直接調節動脈內皮中NO合成酶的轉錄。此外，維生素D通過激活內皮細胞中的磷脂酰肌醇3激酶進而引起內皮NO合成酶的激活，催化I-Arg產生一氧化氮[12]。維生素D缺乏導致NO生物利用度下降，隨后血管僵硬可能使動脈系統易發生內皮損傷并引發動脈粥樣硬化的反應。

2.6 對血小板和白細胞的聚集和粘附的影響

血小板-白細胞通過動脈系統中的NO介導機制進行部分調節。內皮損傷使血小板沉積增強，并隨著斑塊的形成而進一步引起炎癥反應。重復創傷導致斑塊侵蝕，侵蝕的斑塊形成不規則表面并失去其對內皮細胞的保護性覆蓋，使血小板和白細胞聚集，導致纖維粥樣斑塊形成和去穩定化。維生素D可能在減少血小板和白細胞聚集中起重要作用，并且對這些侵蝕的斑塊的粘附及防止進一步的斑塊去穩定化具有影響。

2.7 下調腎素-血管緊張素系統（RAS）活性

維生素D還可能參與RAS的調控，進而影響動脈粥樣硬化形成過程。血管緊張素II增加了腎臟的水分和鈉的重吸收，導致血壓升高；同時還導致血管平滑肌重構，使患者易患動脈粥樣硬化。1,25(OH)2D通過cAMP的轉錄調節抑制腎素基因表達。在一項大于3000人的研究中，低水平的25（OH）D和1,25（OH）2D與上調的循環RAAS獨立相關[13]。

2.8 維生素D和下丘腦軸

甲狀旁腺通過分泌甲狀旁腺激素（PTH）來調節鈣和磷酸鹽。維生素D增加腎對鈣重吸收，進而調節PTH分泌；當維生素D缺乏時，PTH分泌增加，持續升高的PTH可能導致炎癥增加，這可能有助于促進動脈粥樣硬化途徑[14]。

2.9 維生素D和胰島素代謝

維生素D水平與胰島素分泌和β細胞功能相關[15]。維生素D缺乏可能增加胰島素抵抗，但不是導致這種代謝問題的唯一因素。膳食補充維生素D尚未被證明可以改善胰島素的敏感性或分泌。在糖尿病合并維生素D缺乏的人群中動脈粥樣硬化的發生率增加。

2.10 維生素D和膽固醇水平

有研究發現維生素D缺乏與血脂異常之間存在關聯[16]。在維生素D缺乏的狀態下，膽固醇的運輸會發生改變，導致循環膽固醇增加，這可能會加速動脈粥樣硬化[17]。在一定程度上，維生素D也會影響巨噬細胞的活化，從而導致動脈纖維斑塊形成。

3.結語

近年來維生素D缺乏已成為全世界公共健康問題，其與動脈粥樣硬化相關性的研究也逐漸成為人們關注的焦點。目前認為，維生素D水平與種族、地區及日照等有關，血清維生素D水平在不同地區及不同時間測量數值有所不同，這可能會導致在不同條件下關于維生素D與動脈粥樣硬化相關性研究結果會有較大差異，同時對維生素D缺乏究竟到何種程度開始補充治療以及補充后能否改善動脈粥樣硬化，在很大程度上仍是未知數。因此仍需要更多的基礎研究和大規模的臨床試驗，進一步完善或修正維生素D參與動脈粥樣硬化發病的相關機制。