中藥注射劑全周期質(zhì)量管理和技術(shù)要求探析

高翔 李秋菲 羅定強 宋愿智

（陜西省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院 陜西 西安 710065）

中藥是我國的國粹，是我國人民幾千年來與疾病和自然斗爭總結(jié)的精華，對中華民族的繁衍昌盛做出了不可磨滅的貢獻。

從1941年研生出第一個注射劑品種(柴胡注射液誕生于太行根據(jù)地）至今，我國已批準上市的中藥注射劑約有140余種。它成為中藥產(chǎn)業(yè)的重要分子和新的經(jīng)濟增長點。目前全國有216家生產(chǎn)企業(yè)，批準文號923個，市場規(guī)模幾百億人民幣。在2017年中藥大品種科技竟爭力中中藥注射劑獨占鰲頭，在優(yōu)勢治療領(lǐng)域更是表現(xiàn)突出。

但已上市的中藥注射劑，絕大部分是20世紀80年代以前研制的，由于受當(dāng)時歷史條件限制，基礎(chǔ)研究嚴重不足、藥用物質(zhì)基礎(chǔ)不明確、生廠工藝簡單、質(zhì)量標準水平低、控制性差，再加上上市后評價不足，臨床使用不規(guī)范等，都是其出現(xiàn)不良反應(yīng)的“罪魁禍首”。當(dāng)前，中藥的安全問題，特別是中藥注射劑安全問題日益引起社會廣泛關(guān)注，在確保其有效性的同時，全面提升安全性，是當(dāng)前及今后一個時期的工作重點。下面就此做如下剖析。

1.建立完善的全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量管理體系，并持之以恒貫徹落實好。參考國際標準，不斷完善與提升、建立有效質(zhì)量標準體系（原料、中間體、輔料、包材等）[1]。以GAP、GMP、CNAS等管理體系為工具，建立從藥材種植、加工到提取生產(chǎn)、制劑生-產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、倉儲運輸全產(chǎn)業(yè)鏈統(tǒng)一管理體系，從源頭、全過程控制質(zhì)量，降低風(fēng)險。

2.加強源頭管理，保證中藥材質(zhì)量。中藥材是中成藥的原料，而非農(nóng)副產(chǎn)品。由于存在認識和管理等方面的原因，中藥材質(zhì)量問題一直是公眾的眾矢之的和藥品質(zhì)量的重災(zāi)區(qū)[2]。據(jù)CFDA公布，2015年全國共收回140家企業(yè)144張GMP證書，其中中藥飲片企業(yè)82張，占56.9%；2016年全國收回中藥飲片GMP證書90張，占總數(shù)的52.6%；2017年又收回76張，占總數(shù)的48.4%。中藥材質(zhì)量問題雖近年來國家嚴管，質(zhì)量有所提高，但2017年國家抽驗不合格率仍達16%，為各類藥品之首。因此，中藥注射劑用藥材必須實施GAP管理，在固定品種，產(chǎn)地等前提下，不斷吸收現(xiàn)代技術(shù)，不斷完善其質(zhì)量標準。

3.嚴格生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程質(zhì)量。嚴格按GMP要求，制定完善細化操作過程（SOP），落實責(zé)任制。根據(jù)中藥注射劑特點，不斷吸收利用現(xiàn)代技術(shù)，如超細粉碎技術(shù)、超臨界流體技術(shù)、超濾技術(shù)及數(shù)字化技術(shù)等，把握好生產(chǎn)和研究中的關(guān)鍵點。要按生產(chǎn)工序制定好控制技術(shù)，包括藥材搭配、提取工藝操作和制劑工藝過程控制技術(shù)，以組分指標、指紋圖譜、固形物、雜質(zhì)總量、成分轉(zhuǎn)移率、含量等作為判斷標準。開展工藝能力評價和提升工作，對過程自動化控制，提升過程一致性；應(yīng)用過程分析技術(shù)（PAT），保障產(chǎn)品質(zhì)量。同時推進全過程標準化管理，提高制造過程工藝能力；應(yīng)用先進技術(shù)，實施產(chǎn)品工藝控制策略，并建立實現(xiàn)智能化制造系統(tǒng)，對藥材的提取、濃縮、純化等各項工藝參數(shù)實施嚴格控制，提高藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性，達到或超過化藥同制劑水平。

4.與國際接軌，不斷提升質(zhì)量標準，利用先進的檢測手段進行質(zhì)量控制。除《中國藥典》注射劑項下規(guī)定的檢驗項目外，在全面建立指紋圖譜標準的基礎(chǔ)上，不斷利用先進的檢測手段對其活性成分、有效含量和有害成分等進行深入研究。中藥注射劑質(zhì)量的有效控制應(yīng)是對其有效和雜質(zhì)成分（或有毒成分）的控制。建立多指標含量測定指標，提升其質(zhì)量水平。利用DNA條形碼分子鑒定法等用于中藥材的鑒定。加強有害、致敏物質(zhì)等的檢測，如外來污染物重金屬、農(nóng)殘、黃霉曲毒素、二氧化硫殘留及放射線輻射殘留等，內(nèi)源性的致敏、毒性及溶血成分等。

5.合理用藥，預(yù)警機制，風(fēng)險監(jiān)控。中藥注射劑在臨床上出現(xiàn)不良反應(yīng)，除藥物自身因素外，臨床上不合理用藥更是要因[3]。其表現(xiàn)為非適應(yīng)癥用藥、禁忌對象用藥、違反用藥注意事項、藥癥不符、配伍不合理、超劑量使用等等。因此要不斷完善和建立中藥注射劑風(fēng)險管控、評價標準體系，修訂完善注射劑說明書，增加風(fēng)險警示，指導(dǎo)臨床合理用藥及用藥安全。國家應(yīng)對西醫(yī)大夫進行培訓(xùn)，或像甘肅實施考試上崗制度，讓其掌握中藥使用的基本原則。完善藥物警誡制度和措施，對其出現(xiàn)的不良反應(yīng)，迅速反應(yīng)，究其原因，警示后效。

綜上，中藥注射劑是我國中醫(yī)藥文化的組成部分，是現(xiàn)代中醫(yī)藥創(chuàng)新取得的成果，已經(jīng)成為臨床疾病治療的獨特手段，并正在發(fā)揮著不可替代的作用。雖然在發(fā)展過程中也存在著這樣或那樣的問題，甚至成為公眾議論的焦點。但我們不能因噎廢食，更不能全面否定和“一棒子打死”。相信隨著國家的重視，對中藥“注射劑再評價工作”的持續(xù)開展和深入，按照標準和技術(shù)規(guī)范對中藥注射劑進行全程質(zhì)量監(jiān)控，其質(zhì)量一定會穩(wěn)定提升，真正達到“安全有效、質(zhì)量可控”。