雄激素性脫發的外用藥治療

吳麗峰 吳大興

雄激素性脫發(Androgenic alopecia，AGA)又稱為男性型脫發，是最常見的脫發類型，毛囊在雄激素作用下進行性微型化，導致毛發逐漸減少和變細。非那雄胺是目前唯一獲批治療本病的系統用藥，安全性良好，但仍有部分患者發生性欲降低、勃起功能障礙和射精量減少等不良反應。本文綜述了各種外用藥治療AGA的臨床研究。

1 血管擴張藥

米諾地爾是目前唯一獲批治療AGA的外用藥，研究發現米諾地爾能刺激毛囊表達血管內皮生長因子、擴張小血管和改善微循環，故可用于各種類型的脫發。國內診療指南[1]推薦男性AGA患者使用濃度為5%、女性為2%，本品起效時間為12周，推薦療程6～12個月以上，有效率為50%～85%。為了延長藥物作用時間和降低局部刺激性，還開發了米諾地爾泡沫劑型，另外水凝膠劑型正在臨床前研究階段[2]。Kanti等[3]開展了一項開放性臨床試驗，45例IIIv～VI級患者外用5%米諾地爾泡沫劑治療104周，在穩定額顳和頭頂部毛發密度和頭皮覆蓋面積等方面顯示了良好的療效和安全性。

2 抗雄激素藥

2.1 非那雄胺 Hajheydari等[4]開展了一項隨機對照試驗，45例男性患者每日1次外用1%非那雄胺凝膠或口服非那雄胺片治療6個月，結果顯示兩組在毛發密度、毛發計數和脫發面積方面無顯著性差異，提示非那雄胺凝膠與片劑的療效相似。Caserini等[5]在男性AGA中開展了2項隨機平行研究，評價了不同劑量的0.25%非那雄胺溶液對頭皮和血清二氫睪酮(DHT)水平的影響。在第一項研究中，18例患者每日1次或每日2次外用非那雄胺溶液1 mL，或每日1次口服非那雄胺片1 mg共1周，結果表明每日1次、每日2次外用組和口服組的頭皮DHT水平分別相對于基線下降了71.2%、47.2%和51.1%；在第二項研究中，32例患者頭皮外用0.1 mL、0.2 mL、0.3 mL非那雄胺溶液或安慰劑共1周，結果顯示4組患者頭皮DHT分別相對基線下降了52.3%、46.8%、37.2%、54.3%和5.6%。在兩項研究中，血清DHT水平均未出現有臨床意義的變化，也無顯著性組間差異。作者認為每日外用0.25%非那雄胺溶液0.1～0.2 mL足以抑制頭皮產生DHT，而不會明顯降低系統DHT水平。

2.2 非那雄胺與米諾地爾復方制劑 鑒于外用非那雄胺的療效似乎與口服給藥相似，Chandrashekar等[6]回顧性評估了加入非那雄胺的米諾地爾溶液在維持毛發密度方面的療效。50例男性患者在口服非那雄胺和外用米諾地爾治療2年后，改為每日2次外用5%米諾地爾與1%非那雄胺復方制劑。45例患者在停止系統治療后立即外用該復方溶液，其中84.44%的患者良好地保持了毛發密度，5例患者在停止系統治療8～12個月后開始外用復方溶液，其中4例患者的毛發密度改善滿意。因此，在口服非那雄胺治療好轉后可考慮外用藥維持治療，從而避免無限期口服非那雄胺的不良反應。

2.3 阿法雌二醇 阿法雌二醇是一種外用抗雄激素藥，通過阻滯5α-還原酶發揮作用。一項開放性隨機對照試驗評價了每日2次外用2%米諾地爾溶液與每日1次外用0.025%阿法雌二醇洗劑的療效，103例女性患者接受治療6個月后，米諾地爾組的毛發直徑和毛發密度顯著增加，而阿法雌二醇組幾乎無變化，提示與米諾地爾相比，外用阿法雌二醇似乎可延緩或穩定脫發病情[7]。

2.4 氟羅地爾 氟羅地爾是一種非甾體類抗雄激素藥，最初開發用于治療前列腺癌。氟羅地爾脂溶性高而水溶性差，外用于頭皮時可溶于皮脂，阻滯毛囊中的雄激素受體，同時由于水溶性低，不易被系統吸收。早期研究發現男性患者每晚1次外用2%氟羅地爾溶液2 mL治療3個月增加了生長期毛發比例，而安慰劑組則無變化，但在女性患者中，外用氟羅地爾治療9個月未見生長期與休止期毛發比率變化[7]。

2.5 酮康唑 酮康唑是一種咪唑類抗真菌劑，有人發現2%酮康唑香波可增加AGA患者毛發密度及生長期毛囊的大小和比例，其作用機制與抗炎或抗雄激素特性有關[8]。Inui等[9]在6例IIv～IVa級AGA患者中檢驗了2%酮康唑洗劑的療效，患者每日外用酮康唑洗劑，6～10個月后，2例患者毛發顯著再生，1例輕度再生，另外3例無效。

3 前列腺素F2α類似物

3.1 拉坦前列素 拉坦前列素是一種用于治療青光眼的前列腺素類似物，可引起虹膜和眼周色素沉著、以及睫毛色素、直徑、長度和數量增加等不良反應。目前，拉坦前列素已被成功用于治療睫毛斑禿。一項隨機對照試驗檢驗了外用拉坦前列素治療AGA的療效，16例II～III級患者每日1次外用0.1%拉坦前列素溶液治療24周，結果顯示與基線和安慰劑相比，拉坦前列素顯著增加了治療區的終毛和毳毛密度[10]。

3.2 比馬前列素 比馬前列素也是一種前列腺素類似物，在斑禿中顯示了誘導毛發再生的療效[11]。近期，3項評價比馬前列素治療AGA的臨床試驗公布了初步試驗數據[12]：在9例IIIv～V級男性患者中開展的II期隨機交叉試驗評價了0.03%比馬前列素溶液，治療16周后，治療區毛發計數相對于基線的百分數變化(27.6%)高于安慰劑組(-2.6%)；在307例男性患者中開展的II期隨機對照試驗比較了3種劑量的比馬前列素溶液、安慰劑與5%米諾地爾溶液，治療6個月后，米諾地爾、比馬前列素和安慰劑組治療區的終毛計數分別相對于基線增加了21.9、6.1～13.1和4.1/cm2；在244例女性患者中實施的II期隨機對照試驗比較了2種劑型的比馬前列素溶液與安慰劑，治療6個月后，比馬前列素和安慰劑組治療區的終毛計數相對于基線分別增加了9.3～12.7和5.8/cm2。

4 Wnt/β-連環蛋白途徑活化劑

4.1 丙戊酸 Wnt/β-連環蛋白信號轉導途徑是一個高度保守的途徑，參與胚胎發育、成人內環境穩態、細胞生長和增殖，還發現毛囊發育和毛發生長也依賴該途徑活化。丙戊酸(valproic acid)是一種抗驚厥藥，可抑制糖原合成酶3β并活化Wnt/β-連環蛋白途徑，有誘導毛發生長期的作用。國外曾報道1例伴有AGA的60歲血管性癡呆男性患者服用丙戊酸3個月后脫發減少，2年后毛發密度和直徑增加，前額脫發區域毛發顯著再生，佐證了丙戊酸促進毛發生長的作用[13]。在Jo等[14]開展的隨機對照試驗中，20例IIIv～V級患者接受8.3%丙戊酸噴霧治療24周后毛發計數的增加(23/cm2)顯著高于安慰劑組(-1/cm2)。

4.2 香草酸甲酯 香草酸甲酯(Methyl vanillate)是一種植物成分，能以劑量依賴性方式活化人體細胞Wnt/β-連環蛋白途徑，Tosti等[15]在20例女性患者中實施了一項6個月開放性試驗，研究了隔天1次外用0.2%香草酸甲酯噴霧劑誘導毛發再生的療效，治療6個月后毛發平均計數增加了6%，患者總體滿意度良好，在分子學水平上，頭皮WNT 10B mRNA表達水平升高了32%。

5 其他

5.1 腺苷 在體外實驗中，腺苷可刺激人真皮乳頭細胞表達成纖維細胞生長因子-7(FGF-7)/角質形成細胞生長因子(KGF)，對毛發生長有刺激作用，米諾地爾即被認為通過腺苷介導的信號轉導途徑發揮作用[16]。Watanbe等[17]開展的隨機對照試驗評價了0.75%腺苷溶液誘導毛發生長的療效，104例II～III級男性患者每日2次外用腺苷溶液6個月后，腺苷組與對照組(0.1%煙酰胺溶液)獲得改善的患者比例分別為80%和32%，另外，腺苷組的終毛比例也顯著增高。Iwabuchi等[16]在38例白人男性AGA患者中開展的隨機對照試驗，評價了外用0.75%腺苷溶液的療效，治療6個月后，腺苷組的終毛比例和毛發密度顯著高于安慰劑組，毳毛比例顯著低于安慰劑組。

5.2 褪黑素 褪黑素是松果體產生的一種神經激素，有抗氧化和生長調節作用。人類毛囊也可合成褪黑素和表達褪黑素受體，從而影響毛發周期，體外研究顯示褪黑素可刺激毛囊生長。在早期的一項臨床試驗中，女性AGA患者外用0.1%褪黑素溶液治療6個月后生長期毛發顯著增加。瑞士ASATONA AG公司開展的一系列研究檢驗了每晚一次外用0.0033%褪黑素溶液治療AGA的療效[18]，其中，在30例I～II級患者中開展的觀察性研究顯示，褪黑素治療30天和90天后脫發嚴重度顯著減輕；在35例I～II級男性患者中開展的臨床對照試驗顯示，治療3個月和6個月后，毛發計數相對于基線分別增加了29.2%和42.7%，毛發密度增加了29.1%和40.9%；在60例早期AGA患者中開展的觀察性研究顯示，外用褪黑素治療90天后女性患者脫發顯著減少。在1891例I～II級患者中開展的大型多中心開放性研究顯示，外用褪黑素治療30天和90天后，拉發試驗陽性患者比例分別由基線時的61.6%降低至33.7%和7.8%。

5.3 Gly-Pro-Ile-Gly-Ser五肽 動物實驗發現Gly-Pro-Ile-Gly-Ser五肽，即由5種氨基酸“甘氨酸-脯氨酸-異亮氨酸-甘氨酸-絲氨酸”組成的短肽可誘導小鼠毛發再生。Iwabuchi等在20例IIIv～V級患者中開展的安慰劑隨機對照試驗評價了外用0.1%五肽溶液誘導毛發再生的療效，治療4個月后，五肽溶液顯著增加了終毛比例，減少了毳毛比例[19]。

6 結語

AGA與多基因遺傳相關。盡管口服非那雄胺的療效和安全性良好，考慮到需長期維持用藥，部分患者仍不愿接受。近年來，國內外學者對各種外用藥治療AGA的療效進行了研究，除了公認有效的米諾地爾以外，尚有多種類型的化合物外用有效，前列腺素F2α類似物比馬前列素受到重視。另外，國內有人報道外用自制中藥復方制劑也有一定的療效[20]。

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