萬艾可的前世今生

姜浩峰

按理說，一種新藥的上市，不算是大新聞，但1998年3月 27日，一種名叫Viagra的藥物上市，卻引發了巨大的轟動。1998年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準Viagra在美國上市。美國《時代周刊》的封面標題是“不舉有治了”，《新聞周刊》的封面標題則是“關于陽痿的新科學——能被一個小藥片治愈嗎？”平常報道時事政治的新聞雜志報道一種藥物的上市，直到今天仍然算是新聞史上的傳奇故事。

這粒藍色藥丸，就像是攪動止水的頑童，在它上市的每一個地方，都掀起了輿論的熱議。

美國上市的同時，Viagra已經開始籌備進入世界上人口最多的國家——中國。

萬艾可首先進入臺灣。1998年8月，由李宗盛作詞并演唱的《最近比較煩》中，那一句“我遍尋不著那藍色的小藥丸”，更是將之渲染得神秘而功效獨特。

等待了兩年之后，Viagra進入中國大陸，并由此確定了正式的中文名——萬艾可。

前世，研發路上“誤入桃花源”

從1998年到目前，萬艾可在全球已經開出了超過7億處方，超過6400萬名男性使用過萬艾可。還沒有哪個勃起功能障礙（ED）治療藥物能夠像萬艾可一樣，有這么多的臨床使用案例和安全性的追蹤報告。

10月，是諾貝爾出生的月份。在瑞典科學家諾貝爾去世整整一百年后的1998年10月，瑞典羅林斯卡醫學院決定把1998年度諾貝爾生理學或醫學獎授予三名美國科學家——羅伯·佛契哥特、路易斯·路伊格納洛、費瑞·慕拉德，理由是他們“發現在心血管系統中起信號分子作用的一氧化氮”。

在此之前，Viagra剛剛獲準上市。

這并不是巧合。學界對一氧化氮的研究如火如荼之際，輝瑞公司的科學家們也在利用一氧化氮的作用機制，研發一種能夠治療心絞痛的新型藥物。

1986年，輝瑞的研發團隊發現，如果利用一氧化氮去抑制人體中一種叫磷酸二酯酶5（PDE5）的酶，可以讓心血管舒張，血流量增多，由此即能有效減少心絞痛等疾病的發生。

從1986年到1989年12月，經過不短的一段時光，測試了上百種化合物后，輝瑞的實驗室里，終于有一種化合物“熬”到了臨床試驗階段，那就是枸櫞酸西地那非。

枸櫞酸西地那非以“UK92480”的身份進入了治療心絞痛藥物的研發歷程。雖然早期的動物試驗卓有成效，但經過兩年的臨床試驗，壞消息接踵而至。臨床試驗表明，盡管副作用較小，比較安全，但這個化合物的藥效很差，在心絞痛、高血壓病人身上幾乎看不到什么效果。

眼看著數十億美元投入要打水漂，輝瑞公司對枸櫞酸西地那非頗為絕望。然而，細致的調查人員發現了一個有趣的現象——一組患有糖尿病的四五十歲的男性患者，在服用枸櫞酸西地那非后，在高血壓病情沒有得到有效改善的情況下，卻對這款試驗藥情有獨鐘，不斷主動問試驗醫生索要。

秘密在于——他們在患有高血壓的同時，并發ED癥狀。而吃了輝瑞正在試驗的化合物，這些人竟然神奇地“重振雄風”了。

枸櫞酸西地那非的研發之路，堪稱“誤入桃花源”，終于在即將宣告失敗之際，進入了一片柳暗花明的世界。

呂福泰（Tom Lue），美國加州大學舊金山分校泌尿外科教授，堪稱全球泌尿外科領域的傳奇人物。他首先發現了PDE5抑制劑在狗和猴子模型中有提高勃起功能的作用，由此找到了使用PDE5抑制劑的科學依據。該研究成果獲得1992年尿流動力學學會一等獎。

與此同時，輝瑞公司看到了枸櫞酸西地那非起死回生的機會，立刻改變藥物的研發方向。在彼得·埃利斯（Peter Ellis ）和尼克·特萊特（Nick Terrett） 兩位科學家的主推下，輝瑞決定轉變研究方向，力促枸櫞酸西地那非為人類性福“保駕護航”。這個決定成就了輝瑞公司歷史上延續至今的一段輝煌。輝瑞的枸櫞酸西地那非被命名為Viagra，自此聞名世界。

呂福泰于《新英格蘭醫學》雜志所做PDE5抑制劑第一期臨床試驗的報告，以及他對ED所做論述文章，不但使得他成為Viagra研究和臨床應用的先驅者，而且使得國際醫學界對Viagra的病理認知、臨床效果等有了深入了解。

可以說，呂福泰的研究使得世人對ED有了革命性的認識，堪稱推動時代觀念之轉變。原本人們認為，ED的病因可能是縱欲過度，而在中國等東方國家，亦有一種普遍的模糊認識——男人疲軟源于腎虧。而呂福泰的研究表明，ED就像高血壓、糖尿病一樣，是一種常見病，有些是心因性ED，有些則是慢性病。

Viagra誕生后，迅速風靡世界。當時，其市場價每片10美元，但在黑市則要賣到20一50美元。在香港的黑市上，每片曾經賣到77美元；在印度便宜一點，25美元，但這價格相當于當時印度人一個月的工資。日本人特地跑去夏威夷，花費1379美元買60片Viagra，被本國媒體報道良久。

1999年，Viagra一詞被《牛津大詞典》收錄。接著，意大利人給一種藍色的太陽眼鏡取名為Viagra，西西里島上的飯店把一種風味比薩餅取名為Viagra……Viagra成為幸福與歡樂的代名詞。

今生，改變的不僅是疾病更是觀念

Viagra在美國的知名度，幾乎能與可口可樂相媲美——90%的美國成年人知曉Viagra。

自1998年3月27日在美國獲批上市后，6個月內，醫生開出了530萬份Viagra處方，其中約50%為續方；上市1年，ED就診率由7%上升至40%；上市18個月內，有600萬ED患者接受了Viagra處方；2年內有30萬美國醫生處方過Viagra；60%的Viagra處方來自全科醫師；Viagra成為截至當時最成功的新藥上市案例。

上市2年內，Viagra在全球99個國家地區獲得批準，并在其中77個地區上市銷售。

然而，回顧其在如今最大的市場——中國的表現，則可以用“從坎坷到輝煌”來形容。

1998年，Viagra甫一面世，就籌備入華。在廈門，國外專家向中國醫生們介紹產品，籌備臨床試驗。1999年，輝瑞首先選擇了301醫院進行臨床研究。可在向藥監局報批時發現——301醫院不是臨床藥理基地，所得數據無效，因此于2000年另選北京、上海、武漢等地的7家醫院，進行臨床研究。

更大的麻煩來自社會反響。當時，中國組建了20多位包括社科專家在內的萬艾可評審會，各方權衡萬艾可是否能在中國上市。反對的聲音不少，理由是擔心婚外戀或性犯罪比例上升。多方幾經權衡后，終于，萬艾可敲開了中國的大門。千禧之年，萬艾可獲準在中國上市。

2000年7月4日上午8點30分，對于萬艾可亦是個富有紀念意義的時刻。中國工程院院士、北大醫院男科病防治中心主任郭應祿——開出了萬艾可在中國的第一張處方。

“萬艾可進入中國，是一個里程碑式的事件。”在接受《新民周刊》采訪時，上海市第九人民醫院泌尿外科主任王忠教授說，“它改變了一代人的思維方式。自此，在看待ED的問題上，中國人不再認為這是男人腎虧的表現，而是一種常見病。”

萬艾可在中國上市之初，2001年到2003年，王忠在美國做博士后研究。接觸到呂福泰的一些研究成果。2003年，正逢王忠回國休假時，當時的上海市醫學會泌尿外科協會主任委員張元芳教授與輝瑞一起辦講座，請美國和加拿大專家來講課。因為找不到合適的翻譯人員，張元芳讓王忠博士擔任翻譯工作。兩場講述萬艾可研究成果的專家講座，每場都吸引了五六十名專業醫師。隨后，輝瑞開始組織全國范圍的巡回演講——青島、成都、廣州、深圳等地，都留下了王忠的足跡。在當時的他看來，萬艾可給中國的泌尿科、男科醫生帶來了全新的理念與方法，讓聽眾眼前一亮。

之后，王忠不再僅僅擔任翻譯工作。作為男科專家，輝瑞延請他也擔任演講者。從2003年到2013年，王忠整整講述了十年。

王忠的講述工作，與作為醫生治病救人一樣重要。他在改變的，是國人的觀念。

盧慕峻告訴記者，萬艾可進入中國之前，許多ED患者羞于啟齒。有的人偷偷到地攤、電線桿上貼著的非法廣告上尋找買各種所謂壯陽藥的途徑。“如今這樣的現象大大減少了，但也不能說完全沒有。”

王忠回國后，在給男科醫生做培訓時，一個重要內容就是如何應對病人問診時的吞吞吐吐。當時，許多患者掛號求醫，卻王顧左右而言他，一會兒說自己腎虛，一會兒說自己沒有休息好，直到醫生開藥方時，方才吐出自己的癥狀。而近些年，男科醫生們面對的，更多是比較坦誠的患者，有的病患還會和自己的愛人一起看病。

盧慕峻向記者透露，萬艾可最初進入中國時，完全是按需服用。而如今，經過臨床實踐，萬艾可已經實現規律用藥。用法就像高血壓患者吃降壓藥一般，長期服用。1998年輝瑞推出萬艾可后，一直采用100毫克鋁塑包裝，2015年推出了50毫克和25毫克的包裝規格。小包裝，某種程度上就是根據醫生處方，為便于規律用藥而做。

王忠告訴記者，如今的萬艾可，在探索高血壓早期預防領域做出貢獻。“ED，有時候是高血壓的先兆，而長期服用萬艾可，可早期預防人體血管內皮功能損害。”王忠說。另外，已有一些研究表明，萬艾可對治療肺動脈高壓、女性子宮內膜過薄等疾病有療效。未來的萬艾可，前路更寬廣……

前不久，《新民周刊》記者曾探訪輝瑞制藥有限公司大連工廠。從2000年至今，這里生產的萬艾可除了銷往中國市場以外，亦銷往日本、韓國等海外市場。從“海外仙丹”無跡可尋，到進入中國生產，中國早已成為萬艾可最大的市場。

2004年，萬艾可作為ED治療的一線用藥列入《男子勃起功能障礙診治指南》，進入零售渠道，在藥店建立了一個新品類——抗ED類藥物。

在萬艾可進入中國18年后，市面上各種合法的仿制藥亦不斷涌現。“萬艾可的化學結構公開，仿制藥目前是允許的。但仿制到什么程度，工藝上講究到什么程度，還是各有不同的。”李錚說。

作為原研藥，萬艾可自然不懼競爭。“原研藥必須經過成千上萬種化合物的層層篩選和嚴格的臨床前和臨床試驗才得以獲準上市，需要花費15年左右的研發時間，往往還需花費數億美元甚至更高的研發費用，目前情況下只有大型跨國制藥企業才有能力研制。”北大第三醫院男科中心主任姜輝說，“而仿制藥，指的是與原研藥具有相同的活性成分、劑量組成、給藥途徑、作用以及適應證，可以在形狀、釋放機制、包裝和有效期等方面有所不同。”

除了面對仿制藥的競爭，萬艾可還必須面對山寨偽劣產品的侵襲。2013年，輝瑞對萬艾可進行了“變臉”處理——對包裝進行了改版，新版底版還是采用藍色，Logo則采用銀白色，但從45度角去看則會變色，底版也會變作銀白色，具有激光全息防偽標簽。