鹽酸阿考替胺工業化生產的研究

何 雷，魏 娜，余 俊，于海洲

(江蘇豪森藥業集團有限公司， 江蘇 連云港 222000)

阿替考胺(Acotiamide)，化學名：N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)-氨基]噻唑-4-甲酰胺，原料藥采用鹽酸鹽形式。本品是由日本澤里新藥株式會社和日本安斯泰來制藥聯合開發上市，主要用于治療功能性消化不良以及消化不良引起的餐后飽脹、上腹漲和早飽等[1]。鹽酸阿考替胺主要通過抑制乙酰膽堿酯酶的機制促進胃動力、改善胃容納障礙和增強胃底擴張[2]。

文獻[3]提供了采用一鍋法制備阿考替胺的工藝，但該工藝產生的雜質比較多，不利于工業化生產過程中的質量控制；文獻[4]報道了一種鹽酸阿考替胺的制備方法，該方法原料成本高，工業化困難；文獻[6]提供的鹽酸阿考替胺制備工藝簡單，但是工藝中采用了氯化鋁和三苯氧磷等危險難處理的試劑。本研究在文獻[5]的基礎上進一步改進，縮短生產步驟，采用溫和的反應條件和安全的試劑，使工藝更加適合工業化。

1 儀器和試劑

Bruker AV500核磁共振儀對產物進行1H NMR表征，TMS為內標；Waters Q-Tof microTM四級桿-飛行時間質譜儀，熔點測定儀RYT-3(天津天大天發科技有限公司)，安捷倫1260液相色譜儀。

原料A購于上海邦成化工有限公司，純度98.2%；原料B購于鎮江藍德特藥業科技有限公司，純度98.6%；其他試劑均采購于國藥集團化學試劑有限公司。

2 制備步驟

2.1 中間體2的合成

原料A(4.5kg)、TBTU(7.5kg)、DIEA(6.0kg)、原料B(3.8kg)和甲苯(45L)加到反應釜中，加熱至回流，保持回流5h，冷卻反應液至30℃，加入乙醇(45L)，攪拌3h，過濾，固體用乙醇(10L×2)打漿，之后在50℃下鼓風干燥25h，得到中間體2粉紅色固體5.8kg，收率81.3%(以原料A計)。

2.2 中間體3的合成

中間體2(5.8kg)、吡啶鹽酸鹽(5.4kg)、吡啶(1.2L)和DMF(25L)加到反應釜中，加熱反應液至150℃，保溫反應8h，停止加熱，加入二口惡烷(30L)和水(30L)，降溫至30℃，保溫攪拌3h過濾，濾餅用二口惡烷(10L×2)打漿，在60℃下鼓風干燥20h，得到中間體3淡黃色固體4.9kg，收率80.6%。

2.3 阿考替胺的合成

將中間體3(4.9kg)、N,N-二異丙基乙二胺(3.3kg)和甲苯(45L)加到反應釜中，加熱回流，反應20h，停止加熱，加入乙醇(7L)和正庚烷(50L)，緩慢冷卻至20℃，析晶3h，過濾，固體用正庚烷(10L×2)打漿，在40℃下鼓風干燥15h，得到阿考替胺淡黃色固體(4.7kg)，收率75.0%。

2.4 鹽酸阿考替胺的合成

將阿考替胺(4.7kg)、異丙醇(16L)和純化水(4L)加熱至回流，保溫15min，加入鹽酸調節pH值3～4，緩慢冷卻至30℃，保溫攪拌2h，過濾，濾餅在40℃下鼓風干燥15h，得到鹽酸阿考替胺4.8kg，收率：94.4%。熔點：195.1～195.6； HPLC：99.92%；Ms(m/e)：451.8[M+H]+；1H NMR(500 MHz， CDCl3)δ：1.31～1.36(m, 12H), 3.15～3.18(t，J=7.0，2H)，3.61～3.64(m，4H)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，6.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.91(s，1H)，8.74～8.76(t，J=5.8,1H)，9.67(br，1H)，11.80(br，1H)。

3 結論

本研究中，采用縮合劑TBTU和DIEA代替AlCl3，簡化了反應的后處理，去除了活化酯的制備，減少了反應步驟，同時采用鹽酸吡啶代替硫酸，使生產操作更加安全。

[1] Tack J, Talley N J, Camilleri M, et al. Functional gastroduodenal disorders[J].Gastroenterology, 2006, 130(5): 1466-1479.

[2] Altan E, Masaoka T, Farre R, et al. Acotiamide, a novel gastroprokinetic for the treatment of patients with functional dyspepsia: postprandial distress syndrome[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2012, 6(5): 533-544.

[3] 杜煥達,丁建圣,何用富,等.一鍋法制備阿考替胺鹽酸鹽的方法: CN,104045606[P].2014-07-11.

[4] 黃建金. 一種鹽酸阿考替胺的合成方法: CN,103665023[P]. 2013-12-23.

[5] 白曉光, 楊志衡, 李子強, 等. 鹽酸阿考替胺三水合物的合成[J]. 中國醫藥工業雜志，2015,46(3): 230-232.