影響顳葉癲癇再次手術(shù)療效的相關(guān)分析

張 杰，吳建兵，杜春富，高晉健，馮 文，張 桓，陳昌平

手術(shù)是難治性癲癇最有效的治療方法，由于目前對致癲灶的定位缺乏特異性手段，且原發(fā)性癲癇不一定都能找到器質(zhì)性或者代謝性病因，癥狀性癲癇也不一定就是癲癇的發(fā)作起始區(qū)。這就從理論上決定了術(shù)前對手術(shù)結(jié)果的判斷的不確切性及手術(shù)中誤切的可能，術(shù)后癲癇發(fā)作控制不佳甚至加重也就難以避免。盡管癲癇外科技術(shù)已經(jīng)走向成熟，但大部分癲癇外科醫(yī)師將研究重點放在了如何提高手術(shù)效果、適應(yīng)癥的選擇、術(shù)前評估等方面，對再次手術(shù)后癲癇仍然控制不佳的原因剖析報道較少。筆者回顧性分析了18例初次手術(shù)失敗的顳葉癲癇患者，再次手術(shù)后癲癇控制情況，現(xiàn)匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2004年1月-2015年1月在我院神經(jīng)外科接受手術(shù)治療的顳葉癲癇患者18例(其中4例由外院轉(zhuǎn)入)，所有患者初次手術(shù)均為切除性手術(shù)，隨訪時間2-12年，平均7.5年，隨訪結(jié)果，其中男10例，女8例，年齡16-54歲，平均年齡29.5歲，初次手術(shù)后癲癇發(fā)作病程2-9年，平均6.5年。

1.2 術(shù)前評估 再次手術(shù)前所有患者經(jīng)正規(guī)服用抗癲癇藥仍不能控制癲癇發(fā)作，發(fā)作頻率每月2次以上，病程在2年以上持續(xù)的習(xí)慣性發(fā)作；患者及家屬手術(shù)意愿明確；病人智商不低于70分者；所有患者常規(guī)行頭顱1.5TMRI，3次以上長程視頻腦電圖監(jiān)測(VEEG)定位癲癇病灶，Wada試驗評估語言及記憶功能；非侵性檢查不能定位癲癇病灶患者或者頭皮腦電圖檢查結(jié)果與MRI檢查結(jié)果不一致時，行進(jìn)一步行侵襲性腦電圖監(jiān)測及EPECT、PET定位癲癇灶，其中5例患者接受蝶骨脊電極監(jiān)測，4例接受硬膜下電極監(jiān)測，深部電極監(jiān)測7例。其中5例定位于同側(cè)殘留顳葉組織，4例定位于對側(cè)顳葉；9例多處起源，位于手術(shù)同側(cè)4例，對側(cè)5例。所有病例均由神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)電生理學(xué)、神經(jīng)放射學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)組成的專家組評估。

1.3 手術(shù)方式 手術(shù)均由我院同一癲癇外科醫(yī)師操作。術(shù)前考慮顳葉組織殘留者取原切口開顱；非顳葉組織殘留者根據(jù)致癲灶位置設(shè)計切口；對多灶性起源者擴(kuò)大手術(shù)切口，盡量暴露病變腦組織。術(shù)中常規(guī)行皮層腦電監(jiān)測，進(jìn)一步明確癲癇灶位置及手術(shù)切除范圍。術(shù)前考慮癲癇灶位于殘留的顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)時，予擴(kuò)大顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)切除；術(shù)中監(jiān)測致癲灶已經(jīng)超出顳葉范圍，波及到額極、額葉、頂葉皮質(zhì)，行顳葉致癲灶切除+顳葉外病灶切除；病灶波及到功能區(qū)時采取術(shù)中功能監(jiān)測、術(shù)中喚醒技術(shù)、電刺激等確定功能區(qū)后，行顳葉致癲灶切除+多處皮層熱灼術(shù)或多處軟膜下橫切術(shù)；術(shù)前考慮為初次手術(shù)對側(cè)顳葉癲癇者在皮質(zhì)腦電圖監(jiān)測及功能區(qū)描記基礎(chǔ)上行顳葉裁剪式切除；若術(shù)前致癇灶雙側(cè)均有，初次手術(shù)對側(cè)為主時，則考慮顳葉裁剪式切除聯(lián)合使用胼胝體切開。在不影響功能的情況下，盡可能的徹底切除。反復(fù)性皮層腦電監(jiān)測，直至監(jiān)測區(qū)域內(nèi)皮層腦電圖轉(zhuǎn)為正常波形后手術(shù)結(jié)束。術(shù)后病理檢查顯示海馬硬化6例，皮質(zhì)發(fā)育不良7例，海馬硬化伴皮質(zhì)發(fā)育不良2例，上述病例與首次病理結(jié)果相符，3例患者首次病檢結(jié)果為海綿狀血管瘤，再次手術(shù)病檢為膠質(zhì)增生2例，正常腦組織1例。

1.4 術(shù)后處理 術(shù)后應(yīng)用德巴金持續(xù)靜脈泵入3天，劑量根據(jù)患者體重計算。術(shù)后第二天開始給予口服抗癲癇藥，結(jié)合術(shù)前癲癇發(fā)作類型首選單個抗癲癇藥物治療，如單藥治療可以控制發(fā)作，但不能完全控制發(fā)作，則加用機(jī)制不同或者多種機(jī)制的抗癲癇藥物治療；如單藥治療無效，則換用另一種抗癲癇藥物。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用t檢驗，率的比較采用x2檢驗；多因素相關(guān)分析采用Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

根據(jù)Engel分級，EngelⅠ級4例(22.2%)，EngelⅡ級5例(27.8%)，EngelⅢ級3例(16.7%)，EngelⅣ級6例(33.3%)。單因素比較結(jié)果顯示較好的手術(shù)預(yù)后與以下因素相關(guān)：初次手術(shù)前抗癲癇藥物種類小于3種(P=0.032)； 顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)殘留(P=0.022)。手術(shù)預(yù)后較差的因素為多灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(P=0.025)及棘波多灶性起源(P=0.028)。患者的病程、發(fā)病年齡、手術(shù)年齡以及是否為雙側(cè)顳葉癲癇組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對上述因素行Logistic回歸分析顯示：多灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(OR 8.042P=0.008)及腦電檢測棘波多灶性起源(OR 2.633P= 0.005)是影響顳葉癲癇再次手術(shù)的危險因素。見表1-3。

表1 術(shù)后療效差異一般資料的比較

表2 術(shù)后相關(guān)因素的療效滿意率比較

表3 影響再次手術(shù)的危險因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

癲癇手術(shù)前根據(jù)患者的臨床癥狀、神經(jīng)電生理學(xué)、解剖學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)等資料分析后提出致癲灶的位置。當(dāng)術(shù)前資料不一致或者沒有明確的病變可供手術(shù)切除時，就很可能出現(xiàn)定位發(fā)作起始區(qū)不準(zhǔn)確或者不完全，致發(fā)作起始區(qū)范圍切除不全；顱內(nèi)病變有時為致癲區(qū)的一部分或者鄰近致癲灶，由于受到解剖生理的限制，如果病變鄰近腦的重要的功能區(qū)，或者是由于術(shù)前或術(shù)中難以確定病變的真正邊界，致使病灶周圍的致癲區(qū)不能完全切除。在這些病例中，致癲區(qū)可能涉及重要功能區(qū)皮質(zhì)，切除該區(qū)皮質(zhì)可能會引起永久性神經(jīng)功能缺失。如何克服上述困難，降低手術(shù)失敗率也是目前癲癇外科需要解決的問題。需要指出的是，不是所有功能區(qū)的致癲灶的切除都會出現(xiàn)神經(jīng)功能的缺失，例如癲癇起始區(qū)位于面部感覺運動區(qū)，手術(shù)后并不產(chǎn)生永久性的神經(jīng)功能缺失[1]。

手術(shù)是顳葉癲癇最有效的治療方法，約70%的癲癇患者術(shù)后達(dá)到無癲癇發(fā)作，總體上失敗率約20%-30%，其中顳葉癲癇手術(shù)失敗率大約為7.2%-9.7%。再手術(shù)的比例大約為3.8%-14%，其中近一半的患者取得了比較良好的效果，從而使顳葉癲癇有再次手術(shù)并獲得無癲癇發(fā)作可能[2]。

再次手術(shù)后療效差異一般資料的比較顯示AEDs種類與再次癲癇手術(shù)預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，AEDs大于3種者再次術(shù)后多出現(xiàn)癲癇控制不佳(P<0.05)，與Wichards等研究結(jié)果相似[3]。本組數(shù)據(jù)在一定程度上反應(yīng)了再次手術(shù)前多聯(lián)AEDs的使用與癲癇的嚴(yán)重程度及耐藥程度相關(guān)。針對再次手術(shù)前對多聯(lián)AEDs耐藥患者需要引起重視，術(shù)后可能出現(xiàn)癲癇控制不良；但受到樣本量限制，這一結(jié)論尚需要進(jìn)一步證實。而手術(shù)年齡、發(fā)病年齡、病程與再次手術(shù)預(yù)后無確切關(guān)系，但筆者既往研究發(fā)現(xiàn)早期手術(shù)顳葉癲癇患者術(shù)后無癲癇發(fā)作率明顯高于晚期手術(shù)患者，相關(guān)分析顯示癲癇病程與手術(shù)預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[4]，早期手術(shù)干預(yù)顳葉癲癇存在顯著地療效優(yōu)勢[5]。出現(xiàn)這一差異原因可能是絕大多數(shù)初次手術(shù)失敗的癲癇患者沒有再次進(jìn)入手術(shù)評估，過小的樣本致檢驗效能下降。

早在20世紀(jì)90年代，顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的主要發(fā)作起始區(qū)，殘留的顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)通常被認(rèn)為是顳葉癲癇手術(shù)失敗的原因。Hennessy報道在顳葉內(nèi)側(cè)硬化的患者中，有70%出現(xiàn)了起始于同側(cè)大腦半球的術(shù)后癇樣放電，其中85%起始于顳葉附近區(qū)域。在顳葉內(nèi)側(cè)硬化手術(shù)失敗的患者中，有25%的患者癲癇起始區(qū)位于對側(cè)顳葉區(qū)域，而再次手術(shù)治療的癲癇患者中短期癲癇發(fā)作的緩解率為55%-65%[6]。本組數(shù)據(jù)中顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)殘留患者再次手術(shù)后多獲得較好的癲癇控制效果(P<0.05)。進(jìn)一步證實了顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)切除范圍不夠，殘存杏仁核過大，雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)硬化只切除一側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)及致癲灶而另一側(cè)未給予處理是顳葉內(nèi)側(cè)癲癇控制不良的重要因素。建議對術(shù)后考慮顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)殘留患者，可優(yōu)先考慮外科手術(shù)。

既往文獻(xiàn)提示雙側(cè)顳葉切除性手術(shù)術(shù)后無癲癇發(fā)作率低下，并且術(shù)后出現(xiàn)顯著的認(rèn)知功能及記憶下降嚴(yán)重并發(fā)癥。本組4例雙側(cè)顳葉癲癇患者再次手術(shù)后3例出現(xiàn)癲癇控制不佳，但因過小的樣本，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，需要謹(jǐn)慎的對待這一結(jié)論。雙側(cè)顳葉切除這一治療方式可能并不適宜，建議在手術(shù)切除主側(cè)致癲區(qū)后結(jié)合對側(cè)深部電刺激、海馬橫切術(shù)、伽馬刀靶點毀損等協(xié)同控制癲癇發(fā)作并降低術(shù)后神經(jīng)功能缺失[7]。由于伽馬刀在處理顳葉癲癇后癲癇控制率低下仍是目前的一大挑戰(zhàn)，故對于雙側(cè)顳葉癲癇患者在選擇這一治療方式時需要慎重考慮[8]。

影響再次手術(shù)的危險因素Logistic回歸分析結(jié)果多灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(FocalCorticalDysplasiaFCD)與腦電檢測棘波多灶性起源術(shù)后失敗風(fēng)險高。FCD是難治性癲癇的重要原因，在兒童患者中占到10%-50%，在成人患者中占到4%-25%[9]。2011年Blümcke等對FCDs重新進(jìn)行分類研究發(fā)現(xiàn)，不同的FCDs亞型手術(shù)預(yù)后差異顯著。如FCDI型患者M(jìn)RI檢查常顯示為無異常表現(xiàn)，約31%的癲癇患者表現(xiàn)為頻繁發(fā)作，腦電圖檢查常可見單側(cè)或者雙側(cè)起源的癲癇波，病灶常常累及多個腦葉，手術(shù)切除困難，但是FCDII型患者病灶多呈局灶性分布，手術(shù)預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于FCDI型[10-11]。Krsek等研究發(fā)現(xiàn)僅21%FCDI型患者術(shù)后達(dá)到無癲癇發(fā)作，但FCDII型患術(shù)后無癲癇發(fā)作率高達(dá)75%[12]。本組7例多灶性皮質(zhì)發(fā)育不良患者術(shù)后僅1例達(dá)到無癲癇發(fā)作，6例癲癇發(fā)作控制不佳。分析術(shù)前FCD患者腦電監(jiān)測結(jié)果，多表現(xiàn)為多灶性棘波起源，兩者具有一定的相關(guān)性。本研究結(jié)果也顯示FCD是手術(shù)失敗最常見的病理基礎(chǔ)，而不同的FCDs的病理亞型顯著影響力手術(shù)的預(yù)后；在這類患者中，如手術(shù)能夠全切除發(fā)育不良的皮質(zhì)可以達(dá)到癲癇發(fā)作消失的結(jié)果。但是在MRI或者PET-CT檢查顯示癲癇灶為多灶性起源，腦電檢測棘波多灶性起源，參考初次手術(shù)病例分型考慮為FCDI型時，在選擇再次手術(shù)時候，需要慎重考慮，這部分患者術(shù)后將面臨高風(fēng)險出現(xiàn)癲癇發(fā)作暫時緩解或者無效。

再次手術(shù)后癲癇控制情況顯示，50%的患者術(shù)后達(dá)到(EngelⅠ級EngelⅡ級)滿意的控制，16.7%(EngelⅢ級)療效較差，33.3%(EngelⅣ級)無效，但這一結(jié)果相對于國外學(xué)者報道的再次手術(shù)后無癲癇發(fā)作率(59.9%-64.7%)低[13-14]Grote等報道對66例癲癇患者再次手術(shù)后達(dá)到69.7%[15]，遠(yuǎn)高于本研究的無癲癇發(fā)作率22.2%，出現(xiàn)這一差異的原因可能為病例組成的差異；如前者研究中病例組成中腫瘤患者比例達(dá)到50%，近60%的患者初次手術(shù)失敗原因為致癲灶切除不全。而本組病例多為FCD、腦電檢測棘波多灶性起源、雙側(cè)顳葉癲癇等致癲基礎(chǔ)因素復(fù)雜的病例組成，使得術(shù)后無癲癇發(fā)作率下降。

隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以往認(rèn)為是原發(fā)性癲癇的患者，逐漸發(fā)現(xiàn)了其致癲灶的基礎(chǔ)病變，從而轉(zhuǎn)變成繼發(fā)性癲癇。特別是目前7.0TMRI的出現(xiàn)，能夠更清晰的顯示在1.5T或者3.0TMRI表現(xiàn)為陰性的難治性癲癇微細(xì)改變及微小病灶，降低了手術(shù)失敗的風(fēng)險[16]。由此可見癲癇術(shù)后復(fù)發(fā)是存在一定的物質(zhì)基礎(chǔ)，基礎(chǔ)病變是決定手術(shù)成敗的最重要的因素。這也在一定程度上增加了再次手術(shù)后獲得無癲癇作的發(fā)作的可能。

對于外科治療失敗的患者，再次手術(shù)策略的制定尚缺乏統(tǒng)一的共識，大量的初次癲癇手術(shù)失敗患者沒有接受再次手術(shù)評估，導(dǎo)致現(xiàn)有研究在分析某些特定因素時樣本量相對較小，無法得出有顯著性意義的結(jié)論。目前對手術(shù)治療失敗的“時間期限”問題沒有明確的規(guī)定，針對手術(shù)后癲癇控制不佳患者，什么時候是確切的再次手術(shù)時機(jī)還需要進(jìn)一步探討，故本研究的納入病例仍按初次難治性癲癇的手術(shù)指征評估，但在一定程度上存在不合理性。對于顳葉癲癇再次術(shù)后療效相關(guān)因素的研究，需要大樣本、多中心、統(tǒng)一的術(shù)前評估和數(shù)據(jù)分析方法研究，減少術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)會，使更多的癲癇患者從再次手術(shù)中獲益。

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