鈉葡萄糖同向轉運蛋白2抑制劑治療2型糖尿病的研究新進展

高武通

全球2型糖尿病患者已增至3.87億人，預測至2035年將超過5.92億人[1]。盡管針對2型糖尿病不同器官系統發病機制有多種降糖藥物，如促進胰島B細胞分泌胰島素的制劑（主要是磺脲類）、促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物（雙胍類）、胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）、抑制腸道葡萄糖吸收的藥物（a－葡萄糖苷酶抑制劑）、胰島素以及新近研發的胰高血糖素樣肽l（GLP－1）激動劑和二肽基肽酶4（DPP－IV）抑制劑，但仍有許多患者糖化血紅蛋白（HbA1C）＞7%（53mmol/mol）[2]。此外，隨著上述藥物的使用，出現了體重增加、低血糖、液體潴留、胃腸道反應、心力衰竭等不良反應，從而限制了其在臨床上的使用[3－4]。最近研究發現鈉葡萄糖同向轉運蛋白（SGLT2）抑制劑顯示了良好的應用前景，美國已經批準SGLT2抑制劑作為2型糖尿病新型降糖藥，包括坎格列凈、達格列凈、恩格列凈[5－7]。SGLT2抑制劑可特異性抑制腎小管對濾過葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，發揮降糖作用。與目前的許多降糖藥相比，SGLT2不依賴內源性胰島素以及罕見發生低血糖風險，而且能夠降低體重[5，8－10]。筆者將從 SGLT2 抑制劑的作用機制、療效以及安全性作一綜述。

1 SGLT2抑制劑的作用機制

腎臟不論在調節空腹血糖還是餐后血糖都起著非常至關重要的作用。經腸道營養攝入的葡萄糖吸收入血以及肝臟和腎臟產生的內生葡萄糖均經腎臟過濾。過濾的葡萄糖必須重吸收回體循環以維持葡萄糖的內穩態。SGLT2的表達幾乎僅限于腎近端小管，90%的腎臟葡萄糖重吸收與之相關[11]。一個健康人每日經腎產生的葡萄糖約160～180g，空腹血糖的濃度維持在90～100mg/dl[12－13]。餐后血漿葡萄糖的濃度上升，葡萄糖的經腎臟濾過以及重吸收也隨之增加。當血漿葡萄糖的濃度超過腎臟最大重吸收能力時，在一些2型糖尿病患者中即表現為尿中出現葡萄糖[12]。健康人群的血漿葡萄糖濃度達到約200mg/dl時，則葡萄糖轉運達到極限量（≈370～375mg/min）。然而，對有2型糖尿病患者，其葡萄糖重吸收的轉運極限量提高，因此，尿糖只有在血漿葡萄糖濃度明顯高于沒有2型糖尿病患者時才會出現[12]。葡萄糖重吸收轉運極限量的增加可能會進一步惡化2型糖尿病患者所特有的持續性高血糖，而SGLT2抑制劑可以防止部分血糖的重吸收，隨后從尿中排出，從而發揮了有利作用[14]。基于上述的作用機制，SGLT2抑制劑的療效依賴于腎功能的狀態，因此，對有嚴重或終末期腎病的患者，這類藥物是禁忌使用的。如果估算腎小球濾過率（eGFR）＜45ml/（min·1.73m2）時，就不應該使用坎格列凈和恩格列凈[5，7]；而eGFR＜60ml/（min·1.73m2）則不應使用達格列凈[6]。隨著年齡的增長，腎臟的功能逐漸下降[15]，因此在考慮給老年患者使用SGLT2抑制劑時，這點不容忽視。美國已經批準SGLT2抑制劑的3個藥物，每個藥物均有兩個劑量類型，在初始使用這類藥物時應該從低劑量開始，如果血糖控制理想且患者能較好的耐受情況下，可給予較高的劑量[5－7]。

2 SGLT2抑制劑的療效

SGLT2抑制劑不論是單藥還是聯合用藥已研究證實不僅能持續降低HbA1C，而且能降低空腹和餐后血糖、血壓（特別是收縮壓）以及體重[16－18]，考慮到使用胰島素、噻唑烷二酮類、磺脲類[19]。容易出現體重增加，如果需要增加一種降糖藥物以達到治療目標值時，加用SGLT2抑制劑可以會減弱前者對體重的影響。SGLT2抑制劑在12周[18]以及104周[17]的隨機對照臨床試驗中降低HbA1C和空腹血糖的療效確切。SGLT2抑制劑單一療法還是聯合其他降糖藥，如胰島素、噻唑烷二酮類、磺脲類和DPP－4抑制劑，HbA1C下降了0.5%～1.0%（5.5～10.9mmol/mol）；同樣，空腹血糖下降了 9～38mg/dl[20－21]。研究SGLT2抑制劑在初始聯合（二甲雙胍或DPP－4抑制劑）或雙附加療法（聯合二甲雙胍和DPP－4抑制劑）的臨床試驗中的療效，得到一致結果，其HbA1C下降值分別為 1.1%～2.1%（12～23mmol/mol）和1.1%～1.5%（12～16.4mmol/mol）[22－23]；而空腹血糖下降值分別為 28.2～61.1mg/dl和 32.0～38.0mg/dl[22－25]。目前批準的3個SGLT2抑制劑藥物就治療2型糖尿病療效與安全性的比較，尚沒有頭對頭的試驗。

SGLT2抑制劑治療糖尿病同時有助于減輕體重，與尿葡萄糖的排泄引起的熱量損失有關[26－27]，特別適用于合并肥胖的患者。有研究報道，SGLT2抑制劑在單一療法以及聯合其他不同種降糖藥物的臨床試驗，體重分別下降 2～4kg和 0.1～4.0kg[22－25]。SGLT2 抑制劑另一個潛在的作用有降血壓，特別是降低收縮壓；其原因與葡萄糖排泄引起的滲透性利尿以及體重下降有關[26]。

對有心血管高危風險的2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑如恩格列凈和坎格列凈具有良好的降血糖同時亦降低心血管事件的發病率和病死率，特別是恩格列凈在心血管獲益方面尤為顯著。EMPA－REG OUTCOME是第一個評價SGLT2抑制劑對心血管獲益的臨床研究，共有7 020例心血管高危2型糖尿病患者入組隨機接受恩格列凈10、25mg或安慰劑1次/d治療，為期約3年隨訪時間，該研究發現，恩格列凈在有效降糖減重同時，可顯著降低主要終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）風險14%（P＜0.05），降低心血管死亡風險38%（P＜0.0001），降低全因死亡風險 32%（P＜0.0001），降低因心力衰竭住院風險35%（P=0.002），降低因心力衰竭住院或心血管死亡風險36%（P＜0.001）[28]。最近報道關于SGLT2抑制劑對心血管獲益的薈萃分析，納入37項臨床試驗的28 859例患者，研究發現，與安慰劑相比，恩格列凈可顯著降低主要心血管事風險19%，降低全因死亡風險33%，降低因心力衰竭或住院風險35%[29]。恩格列凈心血管獲益的機制，目前認為最可能原因與血流動力學改善如抗利尿激素（降低血容量）以及降低血壓（改善心臟前后負荷）有關，另外與降糖、減重、調脂、激素類（胰高血糖素、腎素血管緊張素系統和紅細胞生成素）等有關，以及其他潛在機制如抗氧化、抗炎和抗凋亡等亦有關，目前確切機制尚有待進一步研究[30]。

3 SGLT2抑制劑的安全性

由于這類抑制劑對SGLT2高度選擇，從而不發生腸道葡萄糖/半乳糖轉運的顯著抑制，故臨床上尚未觀察到胃腸道不良反應。SGLT2抑制劑單一療法低血糖發生率極低，與安慰組相似，分別為0%～3.6%和0%～2.7%[31－32]。SGLT2抑制劑發生低血糖的風險是小概率事件，但聯合磺脲類或胰島素時，其低血糖的發生率隨之增加[33－35]。在24周的隨機對照試驗中研究達格列凈（5或10mg/d）加至格列美脲（4mg/d）觀察其低血糖事件發生率，分別為6.9%和7.9%，安慰劑組為4.8%[16]。在48～52周的對照試驗中，SGLT2抑制劑加胰島素組和加安慰劑組相比，低血糖的發生率分別為51%～59% 和 48%～58%[33－34]。目前盡管這類抑制劑發生低血糖事件的風險極低，但聯合其他降糖藥物如磺脲類或胰島素，可能會進一步增加低血糖發生率。基于目前研究的結果，在接受磺脲類或胰島素的治療時，如果聯合這類抑制劑時，建議減少磺脲類或胰島素劑量以免增加低血糖事件[5－7]。

SGLT2抑制劑主要不良反應是女性的霉菌性陰道炎，與安慰劑比，其發生率分別為7%～8%和1.5%～2%[3－4,33]，而在男性患者，龜頭炎發生率有所增加，主要見于未行包皮割除術的患者[3－4,33]。盡管已經上市的坎格列凈、達格列凈、恩格列凈說明書中有提到在使用時會增加尿路感染的發生率，但目前的臨床研究結果并未得到充分的證實[3－4,33]，而糖尿病患者血糖控制不理想就容易出現尿路感染[36]。關于尿路感染不良事件仍需要進一步大量臨床數據去證實。

容量相關的不良事件在使用SGLT2抑制劑患者中已得到證實，特別是老年以及使用利尿劑的患者更容易發生[37]。這類抑制劑可引起LDL輕度增加，因此在初始治療時應該進行評估，以及在整個治療過程中應該進行定期的檢測[31]。

目前，患乳腺癌和膀胱癌風險增加仍是使用SGLT2抑制劑需考慮的一個安全問題。之前盡管達格列凈在臨床前的動物毒理學實驗未發現有腫瘤增加的風險，而在臨床前試驗中發現女性的乳腺癌以及男性的膀胱癌發生率增多，但差異無統計學意義。由于擔憂發生腫瘤的風險，2012年1月美國FDA未予批準達格列凈上市，直到2014年才獲準上市。最近的臨床數據顯示膀胱癌和乳腺癌的失衡可能是由于早期診斷，而不是癌癥發病率真正增加。研究發現坎格列凈在臨床試驗中未觀察到有腫瘤增加風險，因此作為SGLT2抑制劑中第一個藥物批準上市。迄今，SGLT2抑制劑是否誘發腫瘤仍不確定，需要更大的樣本量，長期的暴露隨訪以及不同的種族間進一步的研究證實[35-36]。在臨床研究中發現坎格列凈增加血鉀升高風險,尤其是患有中度腎功能損害的患者，正在服用某類干擾鉀排泄的藥物，比如保鉀利尿劑或干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物，如血管緊張素轉換酶酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑。對這些患者應該進行定期監測血鉀[5]。

最近，美國FDA發布藥品安全信息的警告,目前所有上市的SGLT2抑制劑均有增加糖尿病酮癥酸中毒的風險，這些患者血葡萄糖輕度至中度增高，甚至血糖正常，表現非常不典型[38]。警告基于2013年3月至2014年6月期間有20例需要住院的酮癥酸中毒患者上傳FDA不良事件的報告系統[39]，其機制可能由于SGLT2抑制劑誘發的胰高血糖素升高導致胰島素和胰高血糖素比例的下降，加強脂肪酸氧化，使酮體生成增多，最終發生酮癥酸中毒[35-40]。這種不良事件的發生率非常低，根據疾病分期、β細胞衰竭的程度以及胰島素的狀態，是可以預測和預防的[39]。

4 小結

2型糖尿病是一種慢性進展性疾病，如果不加治療，可能會導致顯著增加其并發癥以及病死率，血糖的控制是糖尿病管理基石；ADA/EASD推薦二甲雙胍作為新發2型糖尿病的一線治療，然而由于二甲雙胍不作用于β細胞功能，二甲雙胍治療的患者，初始HbA1C反應較好，之后逐漸出現升高。SGLT2抑制劑為二甲雙胍治療失敗的患者以及胃腸道反應不能耐受的患者提供了一種治療選擇；其次，這類抑制劑獨特的作用機制，可以有效地聯合包括胰島素在內的所有其他降糖藥；而且，它能夠促進體重減輕、血壓降低，特別在Hb極高狀態（如＞9%）時優于其他的降糖藥。總之，SGLT2抑制劑為2型糖尿病提供了一種全新的選擇，前途一片光明，但仍有許多問題有待進一步研究。