氧化應激在特發性視神經炎發病機制中的研究進展

毛春潔 赫天耕（通訊作者）

（天津醫科大學總醫院眼科 天津 300052）

特發性視神經炎（ON）是發生在視神經的特發性炎性反應病變，為中青年人最容易得的致盲性眼病[1]。根據病因將分為特發性脫髓鞘性視神經炎，也稱經典多發性硬化相關性視神經炎（MS-ON）；視神經脊髓炎相關性視神經炎（NMO-MS）；其他中樞神經系統脫髓鞘疾病相關性視神經炎[2]。其病理基礎是各種原因引起炎癥導致中樞神經系統的脫髓鞘改變，早期以視乳頭水腫和視網膜神經纖維層增厚為主，而隨著病程延長，最終會引起細胞數目減少，以及視神經萎縮性改變，神經纖維層變薄。

1.特發性視神經炎發病機制

首先，視神經炎發病具有明顯的種族差異，因而遺傳因素可能與發生有關，如人類白細胞抗原基因、AQP4基因、細胞因子基因等與均有相關研究。除了遺傳因素，如感染、營養等環境因素也與視神經炎關系密切[3]。目前對視神經炎研究較多的還是免疫機制，最早有研究在視神經炎的病灶區可看到炎性細胞的浸潤，后來AQP4抗體和MOG抗體介導的免疫機制也得到大家認可[4-5]。另外，我們在前期的研究中也發現，CD4 T細胞分化與視神經炎關系密切[6-7]，而且視神經炎病人自身存在抗體，與結締組織病等有相關性[8]。

2.氧化應激損傷在視神經炎中作用

氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內活性分子如活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）生成過多，從而導致細胞和組織損傷的生理和病理反應。氧化應激反映了病理條件下機體氧化系統與抗氧化系統之間的不平衡，即氧化活性分子的系統損害與生物系統解毒活性中間體或修復活性中間體所產生的損傷之間的不平衡錯誤[9]。

氧自由基在腦內和神經組織中異常活躍。首先，腦組織中的脂肪酸含量高，代謝產生ROS。其次，催化自由基反應的鐵在腦組織中也增加，而轉鐵蛋白在腦脊液中是下降的。再次，腦組織需氧比較多，也可以產生大量自由基。因此，大量ROS可以侵犯神經膠質細胞和神經元，這些細胞對自由基特別敏感，會導致神經損傷[10]。

氧化應激在視神經退化性疾病和視神經炎癥方面有重要作用。之前有研究發現，MS患者血清和腦脊液中存在脂肪酸過氧化，另外腦脊液中存在前列腺素、丙二醛、谷胱甘肽還原酶增加和谷胱甘肽過氧化物酶減低。在對MS斑塊的直接檢查發現氧自由基增加和谷胱甘肽、維生素E和尿酸等抗氧化物質減少[10]。

通過研究降低NMO病人尿酸水平獲得結論，上述結果尿酸的下降也和NMO的氧化應激相關[11]。

當機體抗氧化能力下降會加重中樞神經系統的破壞，自身反應性T淋巴細胞易透過血-腦網膜屏障進入中樞神經系統，引發了一系列炎癥反應，促進了巨噬細胞的遷移和小膠質細胞的活化，活化的炎癥細胞質在釋放炎癥介質的同時也釋放了大量催化自由基產生的酶，從而誘導自由基的生成[12]。過多的氧自由基造成的氧化應激損傷了線粒體，造成了線粒體的氧化磷酸化障礙，加重炎癥。另外，自由基也可以活化一些特定的轉化因子或者基因表達，直接或者間接參與中樞神經系統的炎癥[10]。

3.氧化應激與視神經脊髓炎病理改變的相關性

中樞神經系統因其高耗氧率、低抗氧化能力及大量不飽和脂肪酸的存在，極易受到氧化應激的損傷。目前研究發現，氧化應激能夠導致視神經炎癥、髓鞘損傷、軸索損傷、視網膜神經節細胞凋亡等病理改變，并且在中樞神經系統退行性疾病早期即已經發生[12]。

3.1 視神經炎癥

ROS是視神經炎癥的媒介。有學者通過研究發現，過氧化氫反應產物與炎性細胞一同出現在視乳頭、球后視神經和周圍軸索以及神經膠質細胞的細胞外間隙，因此ROS可能參與讓血管滲透性改變。通過對血清白蛋白進行定位發現，其和氧化氫反應一塊出現，無反應的一般在血管腔出現，因此ROS可能通過改變血管通透性導致視神經炎癥[13]。

3.2 髓鞘損傷

視神經的髓鞘形成是由成熟膠質細胞變成，髓鞘主要成分為脂類，占70%。氧化可產生新物質損傷細胞膜和神經元，繼而造成髓鞘的破壞[14]。而ROS又可活化巨噬細胞，促進髓鞘吞噬。

3.3 軸索損傷

軸索損傷是導致不可逆神經功能障礙的主要原因[15]，而氧化應激在軸索變性和退化中起到重要作用。在急性期，炎癥細胞釋放大量的炎癥介質直接損傷軸索；而在慢性期，自由基損傷線粒體DNA，使ATP生成減少，軸索長期處于低氧狀態，使軸索變性[16]。

3.4 視網膜神經節細胞

視神經炎最終可導致其細胞減少，以凋亡為主。氧化應激也可以誘導其凋亡；而在視神經炎模型中，視網膜神經節細胞也發生凋亡增多[7]，伴有視網膜組織中自由基增加，通過增加抗氧化藥物可減少視網膜神經節細胞的減少。因此，氧化應激與視神經炎導致的視網膜神經節細胞損傷關系密切，其機制可能是自由基直接攻擊線粒體膜脂質，造成線粒體功能下降，ATP生成減少，細胞能量代謝障礙。另外氧自由基可以直接損傷DNA或者激活某些死亡基因程序，最終造成細胞凋亡[9]。

目前，氧化應激與特發性視神經炎關系已經受到了廣泛的關注，而且在基礎研究中通過抗氧化應激機制用于保護或者治療視神經炎的藥物也已經有了相當多的研究，因此深入研究氧化應激損傷與視神經炎的機制及相關藥物開發將為視神經炎的預防和治療提供重要思路。