透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)與心血管鈣化的聯(lián)系及意義分析

李昌艷 顧芳 劉娟（通訊作者）

（成都市第五人民醫(yī)院 四川 成都 611130）

前言

血液透析是急慢性腎功能衰竭患者腎臟替代治療方式之一。甲狀旁腺功能亢進(jìn)與心血管鈣化是透析患者常見的臨床癥狀，涉及患者體內(nèi)血鈣磷代謝失、維生素D的缺乏。相關(guān)研究認(rèn)為，甲狀旁腺功能亢進(jìn)可通過多種方式使得心血管出現(xiàn)鈣化。

1.透析患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)與心血管鈣化概述

臨床研究發(fā)現(xiàn)，透析患者多發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。鈣、磷的結(jié)合，維生素D代謝紊亂，維生素D受體減少，鈣敏感受體減少等因素均與患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)病機(jī)制有關(guān)。最近研究表明，鈣化發(fā)生的主要原因在鈣化誘導(dǎo)因子與鈣化抑制因子的作用下，血管平滑肌細(xì)胞或者血管壁內(nèi)血源性骨髓來源的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞。透析患者的高血磷高血鈣均會(huì)導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生。

2.甲狀旁腺功能亢進(jìn)與心血管鈣化的內(nèi)在聯(lián)系

甲狀旁腺功能亢進(jìn)會(huì)間接導(dǎo)致心血管鈣化的發(fā)生。飲食中若攝入過量的磷，PTH分泌增多，作用于腎臟，排除多余的磷。透析患者腎功能較差，無法通過代謝排除體內(nèi)過多的磷。高磷狀態(tài)下，患者的血管平滑肌轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，造成心血管鈣化的癥狀。除此之外，PTH對(duì)腎素、血管緊張素、醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)的影響，也是血管鈣化的一部分原因。

3.甲狀旁腺功能亢進(jìn)與心血管鈣化相關(guān)的臨床意義

近年來，相關(guān)研究表明能夠有效的抑制患者心血管鈣化現(xiàn)象。具體如下：

3.1 碳酸鑭的發(fā)展

2004 年準(zhǔn)歐洲和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)碳酸鑭用于ESRD患者高磷血癥的治療。2005年骨活檢證明，使用治療一年后骨異常情況明顯改善。2006年三年研究結(jié)果顯示治療三年，可使69%的患者血磷水平達(dá)標(biāo)，并且治療效果持久穩(wěn)定。2007年證明碳酸鑭和一般磷結(jié)合劑相比沒有副作用。2008年六年觀察研究驗(yàn)證了碳酸鑭的卓越安全性。2009年中國(guó)注冊(cè)臨床研究啟動(dòng)，歐美研究（32個(gè)月）65歲以上患者生存率提高32%。2011年多中心研究證明患者及醫(yī)生對(duì)碳酸鑭的滿意度均顯著增加，薈萃分析結(jié)果，磷結(jié)合劑力最強(qiáng)。2012年獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。2015年血磷水平＞6.0mg/d以上患者生存率提高48%。2016年患者長(zhǎng)期獲益，10年安全。

3.2 碳酸鑭的降磷機(jī)制

3.2.1 鑭元素：廣泛存在于自然界和食物中，正常人每天可經(jīng)食物攝入微量的鑭。

3.2.2 鑭離子與磷酸根特異性高度親和，形成高度不溶的磷酸鑭。

3.2.3 化學(xué)基礎(chǔ)是鑭離子結(jié)合，這種結(jié)合對(duì)氧供體配基有極高的親和性，特別是磷酸根離子。

3.3 臨床研究

3.3.1 碳酸鑭能夠快速降磷，長(zhǎng)期維持血磷水平。2005年，HD六個(gè)月，一周顯著降磷。2006年，HD三年，69%血磷達(dá)標(biāo)。2008年，HD六年，顯著降低血磷。2009年，HD四周，與司維拉姆相比，一周快速降磷。2012年，HD CAPD四周注冊(cè)實(shí)驗(yàn)。2013年，中國(guó)RCT快速降磷，維持達(dá)標(biāo)。

3.3.2 設(shè)置一項(xiàng)隨機(jī)、開放式、交叉式對(duì)照研究，根據(jù)研究結(jié)果，碳酸鑭一周內(nèi)能夠快速降低血磷，并且在隨后的三周維持血磷水平穩(wěn)定。

正常生產(chǎn)的同時(shí)，做好先期排砂工作，該井下水力噴射泵生產(chǎn)近8個(gè)月，經(jīng)歷了三次探?jīng)_砂作業(yè)，砂柱分別為93、82、90m，累積產(chǎn)液1 276t，累積產(chǎn)油505t。2010年5月進(jìn)行機(jī)械防砂，開井后，初期日產(chǎn)液14.6t，日產(chǎn)油7.5t，含水率僅48.4%，為防止油層激動(dòng)出砂，目前以較小生產(chǎn)參數(shù)正常生產(chǎn)，日產(chǎn)液21.7t，日產(chǎn)油1.7t，含水率92.3%，累積產(chǎn)油597t。

3.3.3 進(jìn)行開放式延長(zhǎng)研究，共入組800例血磷水平＞1.80mmol/L（5.58mg/dl）的透析患者。最終46 例患者完成整個(gè)三年研究，這些患者的血磷達(dá)標(biāo)率為69%。說明治療三年降磷療效持久穩(wěn)定。

3.3.4 大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)了碳酸鑭即可以短效快速降磷達(dá)標(biāo)（一周內(nèi)），也可用于長(zhǎng)期治療維持血磷水平（三年），對(duì)國(guó)內(nèi)外患者均療效卓越。此外。磷結(jié)合劑機(jī)制研究同樣證明，碳酸鑭具有強(qiáng)效穩(wěn)定的磷結(jié)合力。與碳酸鈣、醋酸鈣、司維拉姆、氫氧化鋁等磷結(jié)合劑對(duì)比，的磷結(jié)合力最強(qiáng)。

3.3.5 體外研究表明，在Ph3（胃）和Ph5-7（小腸）時(shí)，鑭的磷結(jié)合力分別是司維拉姆的200倍和4倍。

3.4 延緩鈣化作用

碳酸鑭能夠有效減輕鈣負(fù)荷，延緩血管鈣化。

3.4.1 高磷導(dǎo)致血管鈣化。CKD血管鈣化機(jī)制復(fù)雜，其中高磷血癥、鈣磷失衡等相關(guān)性較高。eGRF下降，礦物質(zhì)代謝紊亂，一方面導(dǎo)致高磷血癥、高鈣血癥、鈣磷乘積升高，鈣化抑制因子缺失。繼而導(dǎo)致基質(zhì)沉積，血管鈣化。另一方面導(dǎo)致高磷血癥、尿毒癥毒素、炎性因子，繼而作用于血管平滑肌細(xì)胞，使細(xì)胞表達(dá)Cbfal增加，骨鈣素表達(dá)增加，作用于成骨樣細(xì)胞，導(dǎo)致基質(zhì)沉積和血管鈣化。

3.4.2 2005 年，與碳酸鈣相比，碳酸鑭能夠顯著降低高鈣血癥，僅為0.4%。2013年，HD六個(gè)月，顯著改善冠狀動(dòng)脈鈣化，CKD一年，顯著改善血管僵直狀態(tài)。2014年，HD三年，顯著降低血清鈣水平。2015年，Meta分析，其能降低高鈣負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)26%，HD三個(gè)月，能夠顯著改善腹主動(dòng)脈鈣化。除Meta分析外，多項(xiàng)臨床研究同樣證實(shí)，碳酸鑭在高效降磷的同時(shí)，能快速緩解鈣負(fù)荷，并長(zhǎng)期維持血鈣水平。

3.4.3 通過Meta分析，檢索PubMed，EMBASE等數(shù)據(jù)庫，納入11項(xiàng)試驗(yàn)，共計(jì)1501例受試者，碳酸鑭能夠顯著降低鈣負(fù)荷，與含鈣磷結(jié)合劑相比，顯著減少高鈣負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)26%。

3.4.4 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、平行研究，共納入800名經(jīng)經(jīng)1～3周洗脫期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分別接受碳酸鑭或碳酸鈣治療。起始滴定劑量為375mg/天，經(jīng)5周劑量滴定，的最大劑量可達(dá)3000mg/天，維持治療劑量20周，觀察血磷變化情況。碳酸鑭組高鈣血癥發(fā)生率僅0.4%，較碳酸鈣組顯著下降。

3.5 碳酸鑭對(duì)患者生存率的影響

3.5.1 歐美等多項(xiàng)臨床研究證實(shí)：碳酸鑭有效提高患者生存率。2009年歐美研究32個(gè)月，碳酸鑭能提高65歲以上患者生存率32%。2015年，日本大型回顧性研究3年數(shù)據(jù)提高生存率48%。2016年，川島研究降低死亡率50%。美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)5年數(shù)據(jù)延長(zhǎng)中位生存時(shí)間。

3.5.2 川島研究（最新隊(duì)列研究數(shù)據(jù)）碳酸鑭降低患者50%死亡率。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入841例維持性血透患者，治療36個(gè)月后，結(jié)果顯示，與非治療相比，治療顯著降低患者死亡率50%。

3.5.3日本研究(3年)，碳酸鑭顯著增加高磷患者生存率。回顧性收集2008-2011年間日本22個(gè)透析中心的2292例持續(xù)血透患者，對(duì)其中血磷水平＞6.0mg/dl患者接受或其他磷結(jié)合劑治療患者生存率進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，使血磷水平＞6.0mg/dl的患者生存率顯著提高48%。

3.5.4 美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)5年數(shù)據(jù)，碳酸鑭?延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生存率。

3.5.5 歐美研究（32個(gè)月）：碳酸鑭顯著改善高齡患者生存率。多中心、隨機(jī)、開放性、活性對(duì)照平行研究，共入組1354例18歲以上透析患者，分別給予（n=680）或?qū)φ罩委煟╪=674），主要研究終點(diǎn)為全因死亡率。實(shí)驗(yàn)表明，使65歲以上患者生存率顯著提高32%。

3.6 多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，碳酸鑭?耐受良好，長(zhǎng)期使用安全可靠。2003年HD 1年治療顯著改善骨異常。2006年，HD 2年無肝毒性。2007，HD 2年不影響患者認(rèn)知反應(yīng)能力。2008年，6年安全性研究高鈣血癥及不良反應(yīng)發(fā)生率極低。2009年，6年延伸觀察研究不影響轉(zhuǎn)氨酶/膽紅素，無肝損傷。2011年，HD 4個(gè)月醫(yī)生與患者更偏好使用。2016年，10年安全性研究不蓄積，無毒，不影響認(rèn)知。

3.7 Hutchison AJ 等進(jìn)行了一項(xiàng)10年安全性研究，對(duì)美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)的 SPD405-404 數(shù)據(jù)進(jìn)行了Kaplan-Meier 分析。尚無證據(jù)表明會(huì)造成蓄積或毒性。

展望：通過對(duì)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的干預(yù)可以避免患者出現(xiàn)心血管鈣化。臨床研究證明，碳酸鑭能夠有效的降磷將鈣，更好的調(diào)節(jié)鈣磷的代謝，副作用較少。并且較為安全。值得臨床借鑒。