輔助性T細(xì)胞參與慢加急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

劉茵 周玲瑤 杜楊文 胡振斌（通訊作者）

（1廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 廣西 南寧 530023）

（2廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 廣西 南寧 530001）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償。目前關(guān)于ACLF發(fā)病機(jī)制研究尚未明確。肝臟作為唯一的非淋巴器官，可獨(dú)立于繼發(fā)性淋巴組織和樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cells，DC），支持原發(fā)性T細(xì)胞的活化。輔助性T細(xì)胞（T helper cells，TH）是T細(xì)胞亞型中的重要組成部分，在多種免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)關(guān)鍵作用，隨著新型Th細(xì)胞類別被發(fā)現(xiàn)，Th細(xì)胞的功能特性逐步成為免疫機(jī)制研究的熱點(diǎn)問題。隨著對(duì)ACLF發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，目前我們可以明確Th細(xì)胞積極參與了ACLF的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后轉(zhuǎn)歸，為此筆者針對(duì)Th細(xì)胞參與ACLF發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述分析并展開討論[1]。

1.輔助性T細(xì)胞（T helper cells，TH）

Th細(xì)胞可以通過增生擴(kuò)散來激活其它類型的產(chǎn)生直接免疫反應(yīng)的免疫細(xì)胞，其可調(diào)控或“輔助”其它淋巴細(xì)胞發(fā)揮功能。Th細(xì)胞主要的表面標(biāo)志是CD4+T細(xì)胞，這類的細(xì)胞只會(huì)與帶有第二類組織相容性復(fù)合體的細(xì)胞相結(jié)合，Th細(xì)胞可協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，當(dāng)Th細(xì)胞與抗原呈獻(xiàn)細(xì)胞結(jié)合后會(huì)去辨認(rèn)抗原，當(dāng)辨認(rèn)出其專一性抗原后則會(huì)受刺激而釋出一種稱為分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）的物質(zhì)，使得已經(jīng)和抗原接觸的B細(xì)胞大量繁殖[2]。

2.Th細(xì)胞參與ACLF發(fā)病機(jī)制的研究

2.1 Th1與ACLF發(fā)病機(jī)制研究

Th1細(xì)胞主要為對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌及原蟲的免疫反應(yīng)，該主要產(chǎn)生 IFN-γ和 IL-2等細(xì)胞因子，Th1細(xì)胞反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)，有利于病毒的完全清除。Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)應(yīng)的是第四型自體免疫疾病，也就是過分的Th1激活將會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞自體免疫疾病。Th1細(xì)胞由前體細(xì)胞Th0分化而來，是一組介導(dǎo)細(xì)胞毒和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答，可輔助抗體生成，參與細(xì)胞免疫及遲發(fā)型超敏性炎癥的發(fā)生。其中，Th1細(xì)胞在機(jī)體抗胞內(nèi)病原體感染中發(fā)揮重要作用。鄒美銀[3]等研究發(fā)現(xiàn)ACLF患者Th1細(xì)胞計(jì)數(shù)水平＞CHB組＞健康對(duì)照組，提示Th1細(xì)胞計(jì)數(shù)水平反映了肝臟炎癥損傷程度指標(biāo)，細(xì)胞計(jì)數(shù)水平與肝臟損傷程度呈正相關(guān)。郭永紅等[4]通過研究33例ACLF、20例CHB、15例健康者的血清Th1/Th2細(xì)胞水平變化，結(jié)果顯示Th1/Th2變化結(jié)果并不完全符合此消彼長的規(guī)律，這可能與機(jī)體啟動(dòng)了不可逆的免疫反應(yīng)有關(guān)。綜上推測(cè)，Th1細(xì)胞有利于病毒的清除，對(duì)于ACLF疾病，尤其是HBV-ACLF疾病的發(fā)展具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2 Th17與ACLF發(fā)病機(jī)制研究

Th17細(xì)胞可分泌IL-17，在自身免疫性疾病和機(jī)體防御反應(yīng)中具有重要的意義。Th17細(xì)胞[5]分泌的IL-17，可募集炎癥細(xì)胞進(jìn)入肝臟，激活肝臟免疫系統(tǒng)，釋放細(xì)胞因子，加重患者炎癥，促進(jìn)細(xì)胞肝纖維化，加快疾病的發(fā)生。IL-17[6]存在IL-17A、IL-17F等炎癥因子，分泌的炎癥因子作用于免疫細(xì)胞及非免疫細(xì)胞中。張耿林[7]等研究發(fā)現(xiàn)ACLF患者Th17細(xì)胞計(jì)數(shù)水平明顯高于健康對(duì)照組。施文娟等[8]研究表明ACLF組與CHB組患者IL-17、IL-35水平均高于健康對(duì)照組，提示我們體內(nèi)IL-17、IL-35水平升高時(shí)會(huì)加快疾病的發(fā)生發(fā)展。Th17則在ACLF疾病發(fā)展過程中激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，釋放細(xì)胞因子，加重患者炎癥，促進(jìn)病情進(jìn)展。

2.3 Th22與ACLF發(fā)病機(jī)制研究

Th22細(xì)胞是T輔助細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體感染病毒或細(xì)菌等病原體后，則可激活其他免疫細(xì)胞，分泌IL-22。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥或感染時(shí)，IL-22對(duì)組織發(fā)出預(yù)警，使組織作好識(shí)別和攻擊病原體的準(zhǔn)備。近期研究結(jié)果顯示，Th22細(xì)胞能控制慢性炎癥性疾病發(fā)展，如果Th22細(xì)胞失去控制，將使這些慢性疾病的癥狀發(fā)生惡化。研究認(rèn)為[9]，IL-22具有促進(jìn)肝細(xì)胞再生與增殖的作用，可對(duì)抗多種毒性物質(zhì)造成的肝毒性和肝臟損傷，參與ACLF疾病的發(fā)生發(fā)展。孫偉[10]等發(fā)現(xiàn)ACLF患者外周血中Th22細(xì)胞計(jì)數(shù)水平明顯高于CHB組及健康對(duì)照組，提示Th22細(xì)胞在ACLF的發(fā)生、發(fā)展中具有一定作用。最近研究顯示，Th22細(xì)胞頻數(shù)在HBV相關(guān)肝病中隨著病情加重而升高，在CHB肝損傷較重的患者中低于肝損傷較低者，由此推測(cè)，Th22可能存在一個(gè)閾值，低于該閾值起損傷作用，高于該閾值起保護(hù)作用。部分學(xué)者認(rèn)為，Th22細(xì)胞這一現(xiàn)象，與其分泌的IL-22細(xì)胞相關(guān)。Radaeva[11]等認(rèn)為IL-22是肝細(xì)胞的存活因子，在肝臟損傷中具有保護(hù)作用。Th細(xì)胞存在很多細(xì)胞亞群，不用亞群細(xì)胞分泌產(chǎn)生的因子具有獨(dú)特免疫作用，參與ACLF的發(fā)生、發(fā)展。

3.結(jié)語

ACLF描述的是肝臟同時(shí)處于慢性與急性的嚴(yán)重?fù)p害的狀態(tài)，其發(fā)病特點(diǎn)是病情進(jìn)展快、死亡率高（達(dá)30%～60%）[12]。上訴大量研究表明，Th細(xì)胞與ACLF的疾病發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。患者體內(nèi)Th1和Th2細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)水平的比例，Th17的計(jì)數(shù)水平比例，Th22計(jì)數(shù)水平及其功能失調(diào)是ACLF疾病進(jìn)展的重要因素[13]。Th1細(xì)胞主要對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌及原蟲的免疫反應(yīng)的功能，分泌IL-12、伽馬干擾素（IFN-γ）等細(xì)胞。Th2細(xì)胞具有對(duì)抗細(xì)胞外多細(xì)胞寄生蟲的免疫反應(yīng)的作用，主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞。Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病和機(jī)體防御反應(yīng)中具有重要作用，主要分泌IL-17等細(xì)胞。Th22細(xì)胞具有控制慢性炎癥性疾病發(fā)展的作用，其主要分泌IL-22等細(xì)胞。其中，IL-22是肝細(xì)胞的存活因子，參與促進(jìn)肝細(xì)胞存活和抗凋亡過程[14-15]。

綜上所訴，Th1細(xì)胞及Th17細(xì)胞均可通過抑制效應(yīng)細(xì)胞下調(diào)免疫應(yīng)答，根據(jù)大量試驗(yàn)推測(cè)，Th1細(xì)胞有利于病毒的清除；Th17細(xì)胞可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，釋放細(xì)胞因子，加重患者炎癥產(chǎn)生。Th22可能存在一個(gè)閾值，低于該閾值起損傷作用，高于該閾值起保護(hù)作用，其分泌的IL-22在肝臟免疫應(yīng)答中可以促進(jìn)炎癥基因的表達(dá)以及炎癥細(xì)胞向肝臟聚集，經(jīng)抗IL-22抗體處理后，肝臟損傷減輕。ACLF發(fā)病機(jī)制是相當(dāng)復(fù)雜的，仍需要我們更深入的研究，例如深入明確Th細(xì)胞作用機(jī)理，及其分泌細(xì)胞作用靶點(diǎn)等強(qiáng)有力的理論依據(jù)及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。