艾司奧美拉唑鎂腸溶微丸型片劑的制備

孫洋洋 劉俊

摘 要：目的：針對艾斯奧美拉唑美腸溶片制備方法進行分析；方法：采用流化床包衣技術設備來進行藥物的制備；結果：增塑劑含量質量分數控制在25%左右，耐酸性會隨片及輔料的質量不斷增加而上升，所以增塑劑的用量也可以讓片劑耐酸力得到改善，同時也可以避免片劑脆度過高的問題；結論：經過本文工藝所制成的藥片釋藥性符合工業化生產的需要。

關鍵詞：藥劑學；微丸壓片；響應曲面法；艾司奧美拉唑鎂；耐酸力；腸溶微丸

艾斯奧美拉唑美最早推出于2002年，是奧美拉唑的一種異構體，也是全球首先采用氧化和曾工藝的質子泵抑制劑藥物，和原有的奧美拉唑藥物相比起來，其有著更為長久的抑酸療效，同時用藥量也大幅減少。但是艾斯奧美拉唑美藥物非常容易在酸性環境下出現降解反應，直接服用可能直接在胃中完成整個反應過程所以需要制成腸溶劑，保證藥效的正常發揮。現在我國有兩種艾斯奧美拉唑美藥物，分別是長榮膠囊和腸溶片，而腸溶片則采用了微丸壓片工藝，所以技術難度較高，在制藥過程中，包衣膜可能會出現一定的改變，但不能出現破裂，否則將會導致藥物的耐酸性受到嚴重影響。本文針對其制備工藝進行了簡要分析。

1 儀器與材料

LC-20AT高效液相色譜儀、UV-1800紫外分光光度計（日本島津公司），Agilent1200高效液相色譜儀（Agilent科技公司），ZRS-8G藥物溶出儀、FT-2000A脆碎度檢查儀、YD-35片劑硬度儀（天大天發科技有限公司），BSA124S電子天平（德國賽多利斯公司），DPL-Ⅱ制粒包衣機（重慶精工制藥機械有限責任公司），DP30單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司），ZPT10旋轉式壓片機（遼寧天億機械有限公司）。艾司奧美拉唑鎂二水合物（METROCHEMAPIPRIVATELIMITED，印度），羥丙甲基纖維素HPMC（E5）]、胃溶型薄膜包衣預混劑（上海卡樂康包衣技術有限公司），羥丙纖維素[HPC（EXF），美國AQUALON公司]，EudragitL30D-55水分散體（德國EVONIK公司），蔗糖丸芯（杭州高成生物營養技術公司），檸檬酸三乙酯（TEC，蚌埠豐原涂山制藥有限公司），聚山梨酯80（南京威爾化工有限公司），滑石粉（廣西龍勝華美滑石開發有限公司），單-雙硬脂酸甘油酯（湖南爾康制藥股份有限公司），微晶纖維素（MCC105，JRSPHARMAGMBH&CO.KG;，德國），聚維酮（PVPk30）、交聯聚維酮（PVPP-XL）（德國BASF公司），硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

2 試驗方法

2.1 艾斯奧美拉唑鎂的穩定性測定

在本次實驗當中，城區艾斯奧美拉唑鎂二水合物原料108.5mg。將其置于100ml標度的兩瓶當中，加入75%濃度的乙醇溶液溶解，并搖勻，制成艾斯奧美拉唑儲備液以備使用。

之后稱取約2ml上述儲備液體，加入ph值為11的堿性溶液進行稀釋，搖勻，作為濃度起始測試溶液。

另外稱取艾斯奧美拉唑儲備溶液共2ml，用上述75%乙醇溶液和ph值為1、4、6、6.8、7.4和11的硝酸鹽緩沖溶液稀釋，之后進行搖勻，在數個規定時間點上進行取樣，按照相應的方法對峰面積進行測量，測定艾斯奧美拉唑藥物的含量，對其在不同酸堿性溶液當中的穩定性進行分析和對比。

2.2 關于藥物的制備

2.2.1 載藥微丸。首先稱取羥丙纖維素約10.4g，將其溶解于3：1乙醇純凈水溶液390g當中，加入800.26聚山梨酯，以及艾斯奧美拉唑鎂二水合物56.42g以及碳酸鈣18.2g，在正常室溫條件之下進行10min的攪拌，高速分散均勻，之后稱取40g糖丸在流化床當中，將金鳳頻率調味25Hz，進風溫度控制為50℃，經過10分鐘預熱后即可采用硫化床底噴方式來將懸濁液進行包衣。在噴液完畢之后經過5分鐘干燥，即可獲得載藥微丸。

2.2.2 制備隔離微丸。首先稱羥丙甲纖維素e約523.4g以及羥丙纖維素exf7.8g，之后加入585g乙醇和195g純凈水所組成的混合溶劑當中，進行分散溶解，加以攪拌。將載藥微丸52.8g置于流化床中，設置進風頻率20～35Hz，進風溫度45～55℃，預熱10min后噴入隔離包衣液進行包衣，泵液頻率為6～12Hz。噴液結束后，降低進風頻率至15Hz，干燥5min，即得隔離微丸。

2.2.3 腸溶微丸的制備。稱取單-雙硬脂酸甘油酯2.54g加至62.4g熱水中（溫度不低于85℃），攪拌熔融完全，加入聚山梨酯800.51g和適量檸檬酸三乙酯，高速剪切分散2min，加入純化水78g并攪拌至室溫，邊加邊攪拌緩慢倒入169gEudragitL30D-55的水分散體中，攪拌5min，制成腸溶層包衣液。將隔離微丸76.8g置于流化床中，設置進風頻率25～35Hz，進風溫度25～35℃，泵液頻率為3～9Hz，噴入腸溶層包衣液進行包衣。噴液結束后，降低進風頻率至15Hz，干燥5min。將腸溶微丸平鋪于托盤中，于38～42℃熟化2h。將腸溶微丸與相當于腸溶微丸質量3%的滑石粉混合均勻，備用。

2.2.4 微晶纖維素顆粒的制備。稱取微晶纖維素335g置于流化床中，流化狀態下采用頂噴工藝噴入質量分數5%的聚維酮K30水溶液制粒，進風頻率20～30Hz，進風溫度50～60℃，噴液頻率為20～30Hz，噴液結束后，干燥至顆粒水分質量分數不大于3%。干燥后顆粒采用83μm篩進行篩分和整粒，備用。

2.3 含量測定

色譜條件與系統適用性試驗：色譜柱用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-磷酸鹽緩沖液（pH值7.3）（每1000mL中含磷酸二氫鈉10.5mmol與磷酸氫二鈉30.0mmol）-水（體積比35∶50∶15）為流動相，檢測波長為302nm。艾司奧美拉唑峰的保留時間應不小于3.5min，理論板數按艾司奧美拉唑峰計算不低于2000。

3 結果和討論

在不同的介質中，艾斯奧美拉唑的穩定性情況如標1所示。就如同藥物本身性質一樣，其在酸性介質當中的穩定性非常差，很容易出現降解，在堿性介質當中可以維持較高的穩定性，所以在制備和儲存過程中，需要避免接觸酸性輔料，也要避免暴露于酸性環境當中。

在后續研究中，采用了響應曲面法來開展研究，對于單個因素和多個因素之間的交互作用進行了分析，其無需多次實驗的開展，具有較高的應用效果，將其應用到數值分析當中也可以讓分析效率進一步提高。在本次研究中艾斯奧美拉唑鎂腸溶片的成型影響要素可以分為三個方面，例如首先保證增塑劑的質量占比得到30%，輔料和微丸之間的質量比要達到2.7：1，并且鴉片壓力達到10kN以上，在這種情況下，所制備的藥片包衣效果即可得到保證。在后續試驗當中，也證明了這種設計的合理性，可以適應于溶出的要求，藥物的釋放體現出了良好的特點，說明制備工藝已經具備良好的重現性。

參考文獻

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