阿加曲班治療發病6小時以上急性腦梗死患者的臨床分析

方蘭

[摘要]目的探討發病超過6小時急性腦梗死患者使用阿加曲班的安全性及有效性。方法回顧性分析發病超過6小時急性腦梗死使用阿加曲班的患者共90例的臨床資料。使用美國國立衛生研究院卒中評分（NIHSS）和改良Rankin評分 （mRS）對阿加曲班治療結果進行分析，以及對不同梗死嚴重程度、梗死類型和梗死部位患者的影響。結果入院時mRS評分（452±142）分，出院后90d mRS評分為（231±101）分，差異有統計學意義（P<005）。出院后90d 76例（8444%）患者預后良好，與20例（2222%）預后不良患者比較，差異有統計學意義（P<005）。2例（222%）患者出現癥狀性腦出血。阿加曲班用于治療輕、中型腦梗死和心源性腦梗死和動脈粥樣硬化性腦梗死，以及前、后循環腦梗死，均能改善患者90d預后（P<005）。結論阿加曲班治療發病超過6小時的急性腦梗死有一定療效。

[關鍵詞]急性腦梗死；癥狀性腦出血；阿加曲班

中圖分類號：R7433文獻標識碼：B文章編號：1009_816X（2017）06_0486_03

doi：103969/jissn1009_816x20170624發病45小時內的急性腦梗死患者使用重組織纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen Activator， rt_PA）靜脈溶栓治療是目前推薦的治療方法[1]。發病6小時內的急性腦梗死患者可以進行動脈溶栓或者機械取栓治療[2]。這兩種治療方法都有充分的循證醫學依據。但是這兩種治療方法對發病超過6小時的患者是否安全有效，尚不明確。阿加曲班是一種選擇性直接凝血酶抑制劑，已經被用于急性腦梗死的治療。很多臨床和動物實驗研究表明，阿加曲班對急性腦梗死有效，且不增加顱內出血風險[3，4]。本研究中對發病超過6小時的急性腦梗死患者使用阿加曲班，評估其安全性和有效性。

1資料與方法

11一般資料：回顧性收集2015年5月至2016年8月在我院神經內科診斷為急性腦梗死住院并接受阿加曲班治療的患者90例，男64例，女26例，年齡35～89歲，平均（6021±1183）歲。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）發病6～ 48小時；（3）接受阿加曲班治療；（4）拒絕接受血管內治療；（5） 經頭顱CT排除顱內出血、蛛網膜下腔出血。排除標準：（1）有活動性出血或出血性疾病病史；（2）血小板計數<100×109/L；（3）終末期疾病，預期生存期<90d；（4） 正在使用抗凝劑、血小板抑制劑。患者基線資料見表1。

表1患者基線特點

變量數據年齡（歲）6021±1183男性[例（%）]64（7111）到院時間[例（%）]6～12小時39（4333）13～24小時32（3556）25～48小時19（2111）危險因素[例（%）]0個15（1667）1或2個53（5889）≥3個22（2444）動脈狹窄[例（%）]是47（5222）否43（4778）梗死嚴重程度[例（%）]輕型48（5333）中型36（4000）重型6（667）梗死類型[例（%）]動脈粥樣硬化66（7333）心源性24（2667）梗死部位[例（%）]右側48（5333）左側42（4667）前循環59（6556）后循環31（3444）所有患者都行頭顱CT及頭顱MRI檢查，包括平掃、 彌散加權成像（diffusion_weighted image，DWI）、液體反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery， FLAIR），以便明確診斷，確定梗死區域大小，以及梗死周圍水腫情況。

12方法；所有住院患者均需要進行美國國立衛生研究院卒中評分（national institute of health stroke scale，NIHSS）和改良Rankin評分（modified Rankin score， mRS），明確神經功能缺損程度[5]。NIHSS 0～6分，輕度腦卒中；7～15分，中度腦卒中；大于15分，重度腦卒中[6]。

腦卒中主要分為心源性、大動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型、其他原因型、不明原因型，并通過實驗室檢查、心電圖、心臟彩超等檢查來進行分類[7]。小動脈閉塞型，其他原因型，不明原因型，被排除在本研究之外。根據頭顱MRI檢查結果來分析梗死部位，包括左側或右側，前循環或后循環。

在患者入院后兩天首先給予負荷劑量阿加曲班（Novastan，Mitsubishi Pharma Corporation， Osaka，Japan）60mg/d持續靜脈注射，隨后5天20mg/d，分兩次靜脈滴注，每次滴注時間大于3h。活化部分凝血酶時間目標控制在基線水平的150倍。阿加曲班使用結束后常規復查頭顱CT，當出現神經功能惡化時，需要立即行急診頭顱CT檢查，明確是否出現繼發腦出血或者梗死體積擴大。阿加曲班使用7d后停藥，隨后所有患者需要給予阿司匹林或氯吡格雷維持治療。治療過程中出現繼發腦出血時立即停止使用阿加曲班。

對所有入組患者進行入院NIHSS評分、出院及出院后90d mRS評分，良好結局定義為出院后90d mRS評分0～2分，不良結局定義為90d mRS評分3～6分。并根據入院時梗死程度、梗死分型、梗死部位對結果進行分析。

癥狀性腦出血定義為復查頭顱CT見出血，且神經功能惡化，NIHSS評分≥4分。其余為非癥狀性腦出血。

13統計學處理：使用SPSS 220版統計學軟件對數據進行統計學處理，計量資料用 （x-±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P<005為差異有統計學意義。

2結果

21結局及出血風險評估：出院后90天76例患者預后良好，與14例預后不良患者比較有統計學意義（P<005）。而20例出院時預后不良的患者中，有6例在出院后90天預后良好。而且這些預后良好的患者，隨訪期間未出現神經功能惡化。2例（222%）患者出現癥狀性出血，6例（667%）患者出現無癥狀性出血，見表2。endprint

3討論

急性腦梗死發病3小時以內靜脈用rt_PA溶栓能夠改善患者90天預后，但是靜脈rt_PA溶栓治療受限于再通率低，治療時間窗短，且增加出血風險[8]。近年許多研究報道了血管內治療的有效性[9，10]。然而，無論靜脈rt_PA溶栓還是血管內治療，仍受限于45小時或6小時內時間窗。阿加曲班是一種選擇性直接凝血酶抑制劑，能夠可逆性結合凝血酶活化位點，發揮抗凝作用[5]。阿加曲班能通過抑制循環中與血栓結合的凝血酶，發揮降低半暗帶區再次微栓塞，改善局部血流，降低梗死體積，和減輕神經功能缺損的能力[11]。研究表明，急性腦梗死立即抗凝治療并未能改善患者短期或長期預后，而且增加了出血風險[12]。因此對于大多數急性腦梗死患者，并不推薦給予早期抗凝治療[4]。但是阿加曲班有著可以預測的抗凝效果，半衰期短（39～51分鐘），能夠保證止血功能的快速恢復，降低腦出血風險[13]。阿加曲班在急性缺血性卒中抗凝治療研究（Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke， ARGIS_1）中，171名發病超過12小時患者使用阿加曲班，不增加顱內出血風險情況下，達到了安全的抗凝效果[14]。和既往研究相似，本研究也達到了低癥狀性出血風險（222%）。因此，發病超過6小時的急性腦梗死患者靜脈用阿加曲班是安全的。

動物實驗研究已經證實了阿加曲班的有效性[5]。但是只有少量關于急性腦梗死患者靜脈應用阿加曲班的研究[15]。本研究中，入院mRS評分（452±142）分，90天降至（231±101）分，差異有統計學意義（P<005）。而且，本研究在增加良好預后率（7800%）的同時，癥狀性顱內出血風險的發生率為222%）。接受靜脈阿加曲班后有良好預后的患者，出院后至少90天內未出現神經功能惡化。我們對發病超過6小時的患者使用阿加曲班取得了相比既往研究更好的預后和更低的出血風險。

亞組分析發現，靜脈用阿加曲班治療對輕中型梗死、心源性梗死和動脈粥樣硬化性梗死、兩側梗死、前后循環梗死有效。因此阿加曲班用于急性腦梗死患者的治療是安全有效的。

本研究是個單中心非隨機對照研究，尚需要大型多中心隨機對照研究來進一步證實本研究結果。

參考文獻

[1]中華醫學會神經病學分會 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：246-257.

[2]Acosta S， Kuoppala M. Update on intra_arterial thrombolysis in patients with lower limb ischemia[J]. J Cardiovasc Surg （Torino），2015，56（2）：317-324.

[3]Nishi R， Mano T， Kobayashi Y， et al. Argatroban， Aspirin， and Clopidogrel Combination Therapy for Acute Penetrating Artery Infarction： A Pilot Study[J]. Brain Nerve，2016，68（2）：181-189.

[4]Morris DC， Zhang L， Zhang ZG， et al. Extension of the therapeutic window for recombinant tissue plasminogen activator with argatroban in a rat model of embolic stroke[J]. Stroke，2001，32（11）：2635-2640.

[5]Jovin TG， Chamorro A， Cobo E， et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（24）：2296-2306.

[6]Saposnik G， Di Legge S， Webster F， et al. Predictors of major neurologic improvement after thrombolysis in acute stroke [J]. Neurology，2005，65（8）：1169-1174.

[7]Wada T， Yasunaga H， Horiguchi H， et al. Outcomes of Argatroban Treatment in Patients With Atherothrombotic Stroke： Observational Nationwide Study in Japan[J]. Stroke，2016，47（2）：471-476.

[8]Lv J， Yu C， Guo Y， et al. Adherence to Healthy Lifestyle and Cardiovascular Diseases in the Chinese Population[J]. J Am Coll Cardiol，2017，69（9）：1116-1125.

[9]Berkhemer OA， Fransen PS， Beumer D， et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（1）：11-20 .endprint

[10]Khatri P， Yeatts SD， Mazighi M， et al. Time to angiographic reperfusion and clinical outcome after acute ischaemic stroke： an analysis of data from the Interventional Management of Stroke （IMS III） phase 3 trial[J]. Lancet Neurol，2014，13（6）：567-574.

[11]Fujimori Y， Wakui M， Katagiri H， et al. Evaluation of anticoagulant effects of direct thrombin inhibitors， dabigatran and argatroban， based on the Lineweaver_Burk plot applied to the Clauss assay[J]. J Clin Pathol，2016，69（4）：370-372.

[12]Sandercock PA， Counsell C， Kamal AK. Anticoagulants for acute ischemic stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev，2008，8（4）：CD000024.

[13]孫福海.阿加曲班聯合依達拉奉對急性腦梗死患者血清和肽素及N末端腦鈉肽前體的影響[J].中國實用神經疾病雜志，2017，20（2）：109-111.

[14]LaMonte MP， Nash ML， Wang DZ， et al. Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke （ARGIS_1）： a randomized， placebo_controlled safety study[J]. Stroke，2004，35（7）：1677-1682.

[15]Berkhemer OA， Fransen PS， Beumer D， et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（1）：11-20.

（收稿日期：2017_7_18）endprint