全腸內營養治療克羅恩病的研究進展

黃曉旭 陳焰 張片紅?

作者單位：310009 浙江大學醫學院附屬第二醫院

克羅恩病（Crohn’s Disease，CD）是由遺傳因素與環境因素共同作用的終生性消化道疾病，病變可累及消化道各個部分，主要表現為慢性、透壁性炎癥，通常伴有腹痛、腹瀉、營養受損等癥狀［1］。營養問題貫穿克羅恩病整個疾病的演變過程，營養治療已逐漸成為多學科協作診療中的重要組成部分。腸內營養（Enteral Nutrition，EN）是其中一種營養支持療法，主要通過消化道獲取營養物質，根據所提供能量占比可分為全腸內營養（Exclusive Enteral Nutrition，EEN）和部分腸內營養（Partial Enteral Nutrition，PEN），根據營養制劑氮源不同分為要素膳和聚合膳。近年來，不斷有學者深入研究EEN對CD的治療效果和可能機制，現結合國內外最新文獻作如下綜述。

1 EEN存在的背景

CD病變部位累及全消化道，炎癥侵及腸壁全層，腸黏膜的結構和功能遭到破壞，易引起患者食欲下降、營養素攝入減少、吸收不良、消化受阻、胃腸道營養物質丟失等；且該病病程易反復，緩解和發作交替進行，治療不及時易出現潰瘍穿孔、腸梗阻、腸瘺等，最終導致多數患者營養不良［2］。早在1977年，法國學者便將要素膳應用于CD治療并取得不錯的效果。與其他治療CD的方法比較，EEN不僅能夠維持胃腸道正常的生理功能，避免胃腸道黏膜萎縮，且避免藥物治療引起的血液系統毒性和/或代謝紊亂等較嚴重的副作用，越來越受到醫師和患者的重視，但EEN治療CD的作用機制尚未明確。

2 EEN治療CD的理論依據

2.1 調節腸道菌群 人體腸道細菌分為益生菌、條件致病菌和有害菌。健康狀態下，三種菌群處于動態平衡狀態。CD患者腸道內益生菌減少，條件致病菌和有害菌增加，引起一系列過度免疫反應［3］。有研究發現，EEN未改變腸道細菌總負荷，但可以增加腸道細菌厚壁菌門尤其是克里斯滕森菌科的相對豐度，降低擬桿菌門包括類桿菌科、紫單胞菌科、理研菌科的相對豐度，提示EEN誘導緩解不是增加腸道內保護性微生物，而可能是調節腸道微生物的分布或組成，并促進腸黏膜和微生物相互作用［4-5］。Christopher等［6］的研究也證實這個觀點。此外，EEN也以通過調節腸道微生物的活性發揮抗炎作用，小腸/結腸病變的CD兒童進行EEN后，腸道內有促炎作用的乙酸水平降低，具有抗炎作用的丁酸和戊酸的濃度升高，并接近同齡健康兒童水平［7］。

雖然目前關于EEN對腸道微生物的研究數據越來越多，但也存在一些問題：（1）多數研究集中于糞便中的菌群，但腸道黏膜的菌群和糞便中的菌群并不完全相同，未來需要更好的技術直接關注腸道黏膜的菌落。（2）部分結果相互矛盾：可能與研究的樣本量偏小、評價方法不統一、不同人群腸道微生物的不同有關。但借助DNA技術，通過測定細菌中高度保守的標記基因-16S核糖體RNA（16S rRNA）識別細菌的種類有助于解決這一問題［8］。（3）研究的細菌菌群較單一：腸道微生態復雜多樣，單一菌群對腸道作用有限，有研究者認為，群落水平的分析對于探究總體群落的遷移比研究單個類群的變化更有影響力，16S rRNA擴增子序列測定可獲得樣品的基因組量，這對于微生物群體的組成和功能容量可以提供有價值的信息［9］。（4）除了從基因角度出發，未來也需要更理想的動物模型，比如：該模型具有CD的遺傳易感性，同時疾病過程與目前已知的腸道微生物菌群相關，且EEN干預后有效果，這樣才能有助于研究EEN在疾病發作期和緩解期對患者及其腸道微生物的影響［10］。

2.2 改善腸道黏膜屏障功能 腸道細菌的粘附和移位被腸道黏膜屏障所抑制，黏液、緊密連接的腸上皮細胞、腸黏膜表面分泌的免疫球蛋白和選擇通透性可以阻止腸腔內致病微生物、抗原和促炎因子等物質進入血液循環，是腸道重要的保護屏障［11］。異生物質和腸道污染物的降解、琥珀酸的代謝和細菌熱休克蛋白（HtpG）的改變等均會導致腸道微生態和功能發生改變，影響腸道屏障的完整性和免疫反應。EEN可以使腸道黏膜的通透性和細胞膜關鍵緊密連接蛋白轉移正常化，并能促使緩解期的患者腸道群體微生物功能接近健康人［12-13］。研究發現，＞4周EEN的成人CD患者回腸末端miRNA的表達譜發生改變，與自身無炎癥的黏膜組織中的miRNA表達譜相比，更接近健康人組織中的表達譜［12-13］。EEN還可以通過降低極小阿托波菌的細菌負荷阻止H2S的過度生成，減輕對腸道黏膜屏障的機械損害，改善腸道黏膜的屏障功能［14］。體外實驗發現，Caco-2單層細胞經TNF-α處理后，細胞的緊密連接性減弱，通透性增加，聚合膳和英孚利昔單抗（Infliximab，IFX）能有效阻止這些改變，而且效果優于氫化可的松［13］。以聚乙二醇作為標記分子評價腸道黏膜的通透性，6周EEN的患者腸道黏膜通透性未明顯降低［15］。也有新的觀點認為EEN可以誘導自噬，通過增加對細菌和其他受損或非必需細胞成分的清除減輕細胞內的應激和炎癥［10］。

2.3 改善營養狀況 EEN符合腸道生理功能，有利于維持腸道微環境，避免細菌移位。腸內營養制劑無需或較少需要消化，殘渣少，一方面可減少固體食物對胃腸道的機械性或化學性刺激，使腸道得到充分休息，另一方面又可以提供機體所需要的營養物質，促進組織修復，有利于疾病緩解。2014年歐洲克羅恩病和結腸炎組織（ECCO）聯合歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養協會（ESPGHAN）制訂的共識中推薦EEN作為CD兒童患者活動期誘導緩解的一線治療方案，并著重指出在誘導緩解治療時不應采用PEN［16］。研究發現，對于CD合并十二指腸內瘺的患者，圍手術期通過選擇合適的腸內營養途徑糾正營養不良并誘導活動期CD緩解后，擇期切除病變腸管，行十二指腸瘺修補術可獲得滿意的療效［17］。伴有腸瘺/腹腔膿腫或炎性狹窄的成年CD患者進行12周EEN后，其中伴有狹窄的患者，60%完全臨床緩解，20%的患者部分緩解；伴有腹腔膿腫的患者，76%的患者腹腔膿腫重吸收；伴有腸皮瘺的患者中，75%的患者瘺管愈合，且術前EEN可以有效維持疾病緩解狀態，使患者順利撤除激素和生物制劑等免疫調節劑，為擇期手術創造時機，避免免疫調節類藥物導致的術后并發癥［18］。

2.4 調節腸道免疫反應 EEN對腸道具有兩個不同但相互關聯的作用，一是改善腸道黏膜屏障功能，二是改善機體炎癥反應。Th17細胞分泌的IL-17在黏膜免疫系統發揮促炎作用，CD患者Th17和IL-17的表達水平明顯高于健康人群，且外周血中單核細胞IL-17的水平與疾病的嚴重程度呈正相關。研究發現未曾使用任何藥物治療的活動期的CD患者連續使用EEN治療2周后，血清中的IL-17水平和超敏C反應蛋白（CRP）降低，表明機體炎癥反應減輕［19］。4周EEN治療的患者和未進行EEN的患者相比，內臟脂肪體積、TNF-α和瘦素的蛋白水平較低，脂聯素的蛋白水平較高；對比mRNA水平，發現EEN的患者脂聯素的表達水平上調，瘦素的表達水平下調，提示EEN可以通過恢復脂肪細胞的形態并降低腸系膜脂肪的炎癥環境，改善腸系膜脂肪變化，降低CD患者的腸損傷［20］。

3 EEN治療的療效

多數研究以克羅恩病疾病活動指數（Crohn’s Disease Activity Index，CDAI）/小兒克羅恩病疾病活動指數（Pediatric Crohn’s Disease Activity Index，PCDAI）作為評價標準。研究發現對青少年CD患者，EEN在改善黏膜愈合和BMI方面和IFX的療效相當，但副反應較IFX低［21］；對于中等嚴重度的患者（CDAI＜280分），使用EN可以較低的治療費用獲得與IFX相當的誘導緩解率，但對于病情較重的患者（CDAI≥280分），使用IFX可以取得比EN更高的誘導緩解率，此時使用EN的治療費用并不低于IFX，表明EN對重度CD患者的療效有待進一步研究［22］。以內鏡緩解作為評價標準，EEN的內鏡緩解率高于皮質類固醇，能有效降低炎癥水平，且在后續IFX的治療中，起初使用EEN的有效反應為86%，使用皮質類固醇的有效反應為68%［23］，提示EEN可能為患者后續治療帶來益處。100例使用EEN的患者和171例使用皮質類固醇激素的患者相比較，兩組間誘導緩解率差異無統計學意義，新確診的患者和再次復發的患者使用EEN的誘導緩解率差異也無統計學意義，但EEN在新診斷的患者呈現出效果更明顯的趨勢；使用CDAI評分進行評價時，EEN和皮質類固醇激素的誘導緩解率相當，如使用黏膜愈合作為研究終點，EEN的效果優于皮質類固醇激素，提示EEN可能能維持更長的緩解時間［24］。但也有研究發現，使用EEN和皮質類激素8周后，以PCDAI評分比較兩組的緩解率，EEN組緩解率為90%，皮質類激素組緩解率為50%，兩組差異有統計學意義［25］，且術前使用EEN，可使術前無藥物覆蓋期延長，降低急診手術的需求和造口的比例［26］。關于EEN的長短期預后，各項研究的評價指標并不完全相同，包括CRP、CDAI/PCDAI評分、腸黏膜愈合率等，但研究發現EEN能夠促使腸黏膜完全愈合的患者更容易獲得長達3年的持續緩解期［27］。

4 問題與挑戰

EEN在炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）尤其是CD中切實可行，在2013年制定的《IBD營養支持治療專家共識》中特別提出IBD的營養支持應該稱為營養支持治療，療效已在多項研究中得到驗證，但由于評價的標準、患病部位和合并使用的藥物不同，EEN的持續時間不同，有效率有較大區別。成人使用EEN的效果低于兒童的原因主要是依從性，口感、家人的鼓勵、個人的努力、健康同事對此類疾病的認識等均是影響依從性的主要原因，雖然多數患者家庭對EEN持有積極的態度，但EEN患者禁食，生活質量相對較低，患者更愿意選擇固體飲食方案［28-29］。

EEN實施的途徑有口服、鼻胃管、鼻腸管、經皮內鏡下胃造口管、經皮內鏡下腸造口管。研究發現口服患者不容易達到目標喂養量，鼻胃管和鼻腸管喂養較易合并吸入性肺炎、食管炎、導管堵塞、導管移位、管飼相關感染等并發癥，如果預期患者EEN治療＞4周，經皮內窺鏡下胃空腸造瘺（PEG/PEJ）會更有優勢［30］，但由于患者對其接受度不高，需要更多醫務工作者的進一步宣教和引導。

5 小結

目前已有大量研究證實EEN治療CD的效果，具體作用機制研究主要集中在調節腸道菌群和免疫反應、改善腸道黏膜屏障功能和營養狀況等方面，但多數研究數據來源于國外，國內尚缺乏關于EEN治療CD的大樣本、多中心的高質量研究。此外，腸內營養制劑種類繁多，配方的選擇和治療時間尚無統一標準。未來需要利用新技術進一步評估CD患者和EEN的作用機制，為制定合理、安全、有效、個性化的EEN治療方案提供依據。