難治性肺炎支原體肺炎診療分析

周淼 鐘禮立

肺炎支原體（MP）是兒童呼吸道感染的常見病原體，大多數肺炎支原體肺炎（MPP）對大環內酯類抗生素治療反應好，但部分患兒對單一大環內酯類治療效果不佳，在使用大環內酯類抗生素治療≥1周仍有反復發熱，臨床癥狀和影像學檢查仍進行性加重，甚至出現肺外并發癥，稱為難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）［2］。近年來 RMPP 患者明顯增多［3］。目前針對RMPP治療方法主要包括更換對MP有效抗生素、糖皮質激素治療、混合感染的治療及丙種球蛋白的使用，對于糖皮質激素使用是否帶來不良反應報道較少［4］。本文探討甲潑尼松龍治療RMPP患兒的臨床療效及不良反應。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2017年2月本院82例行纖維支氣管鏡檢查，并確診為RMPP經治療好轉及治愈患兒的臨床資料，治療方案均為大環內酯類抗生素抗感染為基礎，根據患兒肺部影像學及體征變化情況酌情多次復查纖維支氣管鏡、加用甲潑尼松龍治療及聯合使用抗生素，根據治療過程中最終加用甲潑尼松龍劑量不同分為小劑量組［2mg/（kg·d）］及大劑量組［≥5mg/（kg·d）］。小劑量組33例，男21例，女12例；平均年齡（5.14±3.34）歲。病程（9.79±3.83）d。大劑量組19例，男7例，女12例；平均年齡（5.79±2.44）歲。病程（13.74±4.13）d。未使用激素組30例，男18例，女12例；平均年齡（4.15±2.47）歲。病程（8.37±2.64）d。

1.2 方法 收集患者一般資料，包括體征及肺外表現；白細胞計數（WBC）、中性粒細胞百分比（N）、淋巴細胞百分比（L）；C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）；痰培養（細菌、真菌）、血清及鼻咽拭子病毒DNA檢查、支氣管鏡灌洗液病原培養、支原體抗體滴度檢查；支氣管鏡下表現；肺部影像學改變；不同劑量激素治療不良反應。支原體檢測方法：肺炎支原體抗體檢測采用肺炎支原體抗體檢測試劑盒（被動凝集法），按說明書加入血清稀釋液，取25μl患者血清做倍比稀釋，于第2孔加入未致敏粒子25μl，后各孔分別加入致敏粒子25μl，振蕩混勻后室溫放置3h觀察結果。DNA檢測采用肺炎支原體核酸檢測試劑盒（PCR-熒光探針法），按說明書將痰液或灌洗液樣本中加入2～3倍體積的生理鹽水，充分震蕩混勻后靜置1h使痰液及灌洗液液化，取液化后的樣本1000μl于1.5ml離心管，離心管中加入濃縮液100μl，振蕩混勻后12000r/min離心5min，棄上清液，沉淀中加入50μl核酸釋放劑，震蕩混勻，取10μl樣本加入PCR反應液上機檢測。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。正態分布計量資料以（±s）表示，偏態分布以［M（Q1，Q3）］表示，三組比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 82例患兒入院體格檢查肺部可聞及干啰音28例，濕啰音57例，無啰音22例。合并川崎病2例、心包積液1例、傳染性單核細胞增多癥1例、肺膿腫1例、縱隔氣腫1例、結核感染1例。不同劑量激素治療的三組患兒病程比較，差異有統計學意義（H=25.06，P＜0.05）。

2.2 實驗室檢查 血常規檢查白細胞增高不明顯，以中性粒細胞增高為主；PCT較正常值偏高；CRP較正常值明顯增高；支原體抗體滴度多＞1∶320；肺炎支原體DNA檢查多＞106，肺泡灌洗液DNA檢查多＞108，且肺泡灌洗液肺炎支原體DNA檢出陽性率較咽拭子明顯增高。其中痰培養陽性5例，流感嗜血桿菌感染3例，肺炎鏈球菌感染2例；血培養陽性1例（科氏葡萄球菌亞種）；23例合并病毒感染，其中3例為多種感染（腺病毒感染14例，EB病毒感染5例，呼吸道合胞病毒感染4例，巨細胞病毒感染1例，流感病毒A型感染1例，副流感3型病毒感染1例）；合并真菌者1例（曲霉菌）。

2.3 支氣管鏡下表現 82例患兒行纖維支氣管鏡檢查均存在支氣管內膜炎癥，其中有塑型痰栓28例，通氣欠佳47例。

2.4 肺部影像學改變 大葉性肺炎患者70例，合并肺不張者26例，肺氣腫者10例，胸腔積液19例，胸膜炎5例。

2.5 不同劑量激素治療組臨床特點及不良反應 82例患者中，有4例使用大劑量激素過程中出現不良反應，其中2例以消化道癥狀為主，表現為腹痛及嘔吐為主，加強護胃支持治療后緩解，1例表現為鵝口瘡，予加強口腔護理后緩解，1例表現為高血糖、肝大、肢端腫脹及心動過緩，予激素減量后緩解。

3 討論

本資料結果顯示，RMPP患兒治療過程中，需采用激素治療的患兒病程更長。而其中CRP及PCT均增高更為明顯的患兒需要使用激素治療劑量更大，本組使用大劑量激素患兒其CRP均數為88mg/dl，而使用小劑量激素患兒為48.5mg/dl，未使用激素者為32.39mg/dl。CRP是機體受到感染或組織損傷時血漿中的急性時相反應蛋白，可以激活補體并且加強吞噬細胞的吞噬作用，清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡組織細胞。而PCT是由細菌內毒素、TNF-α、IL-6等因素作用于肝、脾、腎、肺的神經內分泌細胞或特殊細胞而產生。這兩者增高均提示患兒體內存在炎癥反應，而支原體感染可以寄居于宿主的呼吸道黏膜上皮，通過粘附作用侵入呼吸道上皮細胞造成直接損傷，并可破壞巨噬細胞和中性粒細胞損傷吞噬系統功能導致免疫調節紊亂，并影響補體、體液免疫及細胞免疫，激活補體途徑及導致大量細胞因子生成造成多系統損害［5］。在RMPP患兒病理生理過程中其全身炎癥反應明顯，CRP及PCT均較正常值明顯增高，而目前國內外公認RMPP其主要致病機制為過度免疫炎癥，故當炎癥反應強且實驗室檢測CRP及PCT增高更為明顯的肺炎支原體患兒，可考慮早期進行激素沖擊治療。

支原體感染導致患兒免疫功能紊亂，易合并其他病原體感染，本資料中，合并細菌感染患兒6例，合并病毒感染23例。除由于機體免疫功能異常合并感染外，嚴重的支原體感染可導致氣道上皮黏液-纖毛系統功能受損，使氣道清除功能下降，成為良好的細菌、病毒的培養基［6］，而流行病學調查顯示肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌是兒童呼吸道感染患者最常見細菌［7］。以往調查研究表明，腺病毒肺炎的患兒同樣多合并支原體感染［8］，腺病毒感染同樣可導致支氣管內膜糜爛剝脫及塑型痰栓形成［9］，與支原體感染共同加重支氣管黏膜內皮細胞損傷，導致通氣不暢，故纖維支氣管鏡下觀察到肺炎支原體患兒存在大量塑型痰栓及通氣欠佳，可早期進行激素治療。由于RMPP患兒氣道黏膜分泌黏蛋白增多，故臨床表現為痰液粘稠不易咳出，纖維支氣管鏡下黏液分泌明顯增多、壅塞伴通氣不佳，另由于支原體感染導致機體呈高凝狀態，可導致微血栓甚至肺栓塞形成，從而破壞肺上皮表面的微絨毛，導致支氣管黏膜壞死脫落、肉芽形成［6］。本資料中＞50%患兒纖維支氣管鏡下可見通氣欠佳，＞30%合并塑型，肺部影像學檢查提示大葉性肺炎。合并胸腔積液及纖維支氣管鏡下可見塑型痰栓形成采用大劑量激素治療效果更佳，考慮糖皮質激素可減輕機體免疫炎癥反應，使中毒癥狀減輕，胸腔積液較快吸收減輕胸膜黏連［10］。故合并其它病原體感染、胸腔積液或纖維支氣管鏡檢查提示大量塑型痰栓均建議早期采用激素大劑量進行沖擊。

本資料中，肺泡灌洗液中肺炎支原體DNA陽性率較咽拭子標本高，且肺泡灌洗液中肺炎支原體DNA檢測結果較咽拭子拷貝數增高更明顯，提示纖維支氣管鏡灌洗檢查對肺炎支原體監測敏感度更高，提示肺泡灌洗液支原體DNA定量檢測雖較咽拭子支原體DNA留取難度大，但對難治性支原體有更高的診斷價值。支原體抗體陽性率較支原體DNA檢測陽性率高考慮與選擇病例均為RMPP患兒，檢測支原體抗體均已超過空窗期相關。

糖皮質激素除抗炎作用外，長期大劑量應用可導致消化系統并發癥，誘發及加重感染，導致醫源性腎上腺皮質功能亢進等。出現消化道不良反應考慮與大劑量潑尼松龍對胃腸黏膜破壞所致，另對糖代謝的影響及水電解質影響導致患兒出現水腫、高血糖等表現，長期應用導致患兒合并真菌感染。在RMPP治療中需充分考慮糖皮質激素應用可能出現不良反應，故需在治療前明確患兒是否患有結核、真菌等疾病，有無高血糖及胃潰瘍等，并在治療過程中監測患兒有無相關并發癥發生。