cN0甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的研究進展

吳志紅 王慶 陳勝洲 倪俊剛 駱劍明?

作者單位：322000 浙江省義烏市中心醫(yī)院

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是甲狀腺癌最常見的病理類型，占所有甲狀腺癌的80%～85%［1］。在PTC中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CLNM）占了20%～90%［2-3］，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對PTC的意義目前仍在探索中，預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（PCLND）一般應用于臨床淋巴結(jié)陰性（cN0） 的PTC患者，與cN0 PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能相關(guān)的危險因素包括：性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤多灶、包膜累犯及腺外侵犯、腫瘤位置、橋本甲狀腺炎、脈管侵犯、雙側(cè)發(fā)病、BRAF（V） （600E） 突變等。本文回顧相關(guān)文獻，對cN0 PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素進行闡述，希望為臨床篩選 cN0 PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危患者、確定合理的治療方案提供幫助。

1 性別

近年來甲狀腺癌的發(fā)病率快速升高，在女性惡性腫瘤中已位于第5位［4］，且國內(nèi)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2015年女性和男性甲狀腺癌的發(fā)病率分別為67.9/10萬和22.2/10萬［5］，由此可見，女性甲狀腺癌的發(fā)病率明顯高于男性，但對于cN0 PTC患者，男性患者的CLNM風險是否高于女性，是否需給予男性患者更積極的治療一直是我們關(guān)注的問題。近期一項 Meta 分析顯示：在cN0 PTC患者中，男性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率通常為58.92%，而女性患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率通常僅為47.11%，男性是CLNM的獨立危險因素（OR=1.95，95% CI=1.63-2.32，P＜0.00001）［6］，這或許與男性相對不健康的生活習慣相關(guān)：如抽煙、喝酒等。雖然也有研究發(fā)現(xiàn)男性組和女性組的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無顯著差異［7］，但該研究入組的男性患者僅為7例（7/52），比例較低。因此，作者認為男性是cN0 PTC患者CLNM的危險因素。

2 年齡

多項研究顯示，年齡是cN0 PTC患者CLNM的一個重要危險因素：年齡較小的患者易發(fā)生CLNM，而年齡偏大的患者則不易發(fā)生CLNM［13-19］。45歲是分化型甲狀腺癌 TNM分期的一個重要因素，因此一般研究常采用45歲分組標準。一些研究提示＜45歲組較≥45歲組有較高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率［7-13］，而另有一些研究則并未發(fā)現(xiàn)＜45歲與≥45歲組間的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率存在差異［7，12-13］。近期一項Meta分析表明，＜45歲是cN0 PTC患者CLNM的獨立危險因素（OR=1.59，95% CI=1.42-1.78，P＜0.00001）［6］。 但 在 具體的年齡分組標準問題上，不同研究間存在差異。Jiang等［14］將35歲作為分組界限對916例cN0 PTC患者進行了一項回顧性研究，結(jié)果顯示：≤35歲組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于＞35歲組（75.6% vs 47.2%，P＜0.01）；≤35歲是CLNM的獨立危險因素（OR=3.14，P=0.00）。而Zhou等［15］則認為＜50歲是CLNM的獨立危險因素 （OR=3.442，P=0.004）。以上研究提示，年齡與cN0 PTC患者CLNM密切相關(guān)，但在具體年齡分組問題上仍需進一步細化和深入研究。

3 腫瘤直徑

腫瘤直徑也是分化型甲狀腺癌 TNM分期的一個重要因素，腫瘤直徑越大，侵襲性越強。但是，對于腫瘤直徑多大的cN0 PTC患者有更高的CLNM風險，需要更激進的治療這一問題，各項研究間存在一定差異。有研究發(fā)現(xiàn)［7，9，12-13，16-17］，腫瘤直徑＞0.5cm的cN0 PTC患者較腫瘤直徑≤0.5cm患者有更高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，而另有研究認為腫瘤直徑 ＞1.0cm［8，11，18-19］，或腫瘤直徑 ＞1.5cm［14］，或腫瘤直徑＞0.7cm［15，20］，或腫瘤直徑 ＞2.0cm［16，27］才是更為適合的分界標準。雖然近期一項 Meta 分析認為，＞0.5cm是cN0 PTC患者CLNM的獨立危險因素（OR=2.30，95% CI=1.71～3.09，P＜0.00001）［6］。但這一腫瘤直徑分界標準的確認，仍需通過擴大樣本量等手段加以進一步求證。

4 腫瘤多灶

腫瘤多灶在PTC中占18%～87%，其中雙側(cè)多發(fā)甚至可達60%，常表現(xiàn)為一較大病灶伴隨若干微小病灶，或全是微小病灶。有研究提示：較腫瘤單灶患者，腫瘤多灶患者有更高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率［10，17，22］，但仍有一些研究則認為腫瘤多灶并非cN0 PTC患者CLNM的獨立危險因素［7，9，14］。目前，對腫瘤多灶的研究相對較少，且病例數(shù)不多，且在臨床實踐過程中，因并非所有的患者均行甲狀腺全切術(shù)，對PTC多灶的診斷存在一定的局限性。多年來，甲狀腺腫瘤多灶常被定義為原發(fā)灶的腺內(nèi)播散，因此，腫瘤多灶患者常侵襲性較高［23］。Qu等［24］研究認為：PTC患者腫瘤病灶數(shù)越多，侵襲性越高，且預后更差。但是，對腫瘤多灶與cN0 PTC患者CLNM的關(guān)系仍然是值得爭議的，需進一步深入研究。

5 包膜累犯及腺外侵犯

在甲狀腺癌的TNM分期標準中，腫瘤累犯甲狀腺包膜，或侵犯甲狀腺外組織，都意味著甲狀腺癌具有較高的TNM分期，因此探討包膜累犯及腺外侵犯與cN0 PTC患者CLNM的關(guān)系也是非常有意義的。Jiang等［14］在對916例cN0 PTC患者的研究中發(fā)現(xiàn)：腫瘤包膜累犯和/或腺外侵犯的患者較未累犯包膜者有更高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（67.9% vs 43.7%，P＜0.01）；腫瘤包膜累犯和/或腺外侵犯是CLNM的獨立危險因素（OR=1.76，P=0.00）。Lee 等［7］，Wang 等［9］，Yang等［12］，So等［22］，Miao［25］，Caliskan 等［26］的多項研究也得到了類似的結(jié)果。因此，腫瘤包膜累犯和/或腺外侵犯很可能是cN0 PTC患者CLNM的重要危險因素。

6 腫瘤位置

甲狀腺呈“蝴蝶形”，由左右兩葉及峽部組成，而甲狀腺左右兩葉又分別有甲狀腺上極、中極及下極。甲狀腺腫瘤發(fā)病位置的不同，是否對cN0 PTC患者CLNM有影響，一些研究也作了相關(guān)報道。Jiang等［14］認為，甲狀腺腫瘤位于上極/中極/全葉的患者更易發(fā)生CLNM；Wang W等［9］；Liang等［10］則認為，甲狀腺腫瘤位于中極/下極的患者CLNM的風險更高；而Lee等［7］卻認為腫瘤位置對cN0 PTC患者CLNM并無影響。近期的一項meta分析結(jié)果顯示：甲狀腺上極、中極、下極的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為31.81%、46.77%和46.65%，當進一步分亞組，發(fā)現(xiàn)位于甲狀腺中極和下極的腫瘤較位于甲狀腺上極的腫瘤更容易發(fā)生 CLNM（OR=1.86，95% CI=1.48-2.33，P＜0.00001）。因該meta分析納入的研究項目僅為6項，可靠性仍待商榷，需要后期擴大樣本量，做進一步研究。

7 橋本甲狀腺炎

隨著“炎癌轉(zhuǎn)化”觀點的引入，橋本甲狀腺炎與甲狀腺癌的關(guān)系也一度成為研究的熱點。早在1955年，Dailey等［27］首次探討了橋本甲狀腺炎與甲狀腺癌的關(guān)系，但是否橋本甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌CLNM相關(guān)的問題至今仍未達成一致。一項較早的meta分析報道：伴發(fā)橋本甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌患者不易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 （OR=1.3，P=0.041）［28］。而最近的一項相關(guān)meta分析顯示：橋本甲狀腺炎與cN0 PTC患者CLNM之間不存在任何關(guān)系（OR=0.88，P=0.25）［3］。以上結(jié)果差異，可能與納入文獻標準不同，研究方法設計不同等相關(guān)。

8 其他

一般而言，PTC雙側(cè)發(fā)病患者要比單側(cè)發(fā)病患者更容易出現(xiàn)CLNM，但是一項meta則發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)發(fā)病患者的CLNM風險并未增加（OR=1.21，95% CI=0.92～1.58，P=0.17）［6］。Miao等［25］研究發(fā)現(xiàn)脈管侵犯是PTC患者同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的獨立危險因素（P＜0.001，odds ratio：23.229）。此外，近期的一項meta分析通過納入7項類似研究，結(jié)果也顯示：伴有脈管侵犯的cN0 PTC患者，其CLNM的風險是不伴有脈管侵犯患者的4.35倍（OR=4.35，95% CI=2.24～8.46，P＜0.0001）［6］。Yang 等［12］做了一項關(guān)于甲狀腺微小乳頭狀癌CLNM危險因素的研究，發(fā)現(xiàn)有124（42.6%）例患者伴有BRAF（V）（600E）突變，其中有79（63.7%）例患者出現(xiàn)CLNM，經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)BRAF（V）（600E）突變是CLNM的獨立預后因素（OR=2.464，P=0.000）。

綜上所述，cN0 PTC的確存在一些CLNM的危險因素，加深對此類危險因素的認識、研究，必將為臨床手術(shù)方式、手術(shù)范圍的選擇提供可靠的依據(jù)。