機械性血栓清除裝置治療深靜脈血栓的臨床研究現狀

史亞東 顧建平

深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）與肺栓塞（pulmonary embolism，PE）合稱為靜脈血栓栓塞癥，是僅次于急性冠脈綜合征和缺血性腦卒中的第三大血管疾病，其每年的發病率高達0.1%，對社會造成了嚴重的負擔[1]。DVT會導致嚴重的并發癥，包括早期的股青腫和晚期的由靜脈高壓導致的血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）[2]。

傳統治療DVT的方案為3～6個月的藥物抗凝治療[3]，但是抗凝藥物并沒有顯著地溶解纖維蛋白的活性，這使得近端DVT患者PTS的發病率高達20%～50%，嚴重影響血栓患者的生活質量[4]。早期切開取栓較單純抗凝雖然能改善靜脈通暢率、降低靜脈壓、減少水腫并降低PTS的發生率，但因為切開取栓使患者面臨麻醉、手術操作及術后感染等風險[5]，目前臨床上已經很少使用。

美國血管外科及美國靜脈協會推薦特定的急性期DVT患者應進行早期血栓清除，以盡早恢復靜脈血流，保護靜脈瓣膜功能[6]。腔內血栓清除相比切開取栓減少了手術的相關并發癥，已經受到越來越多的關注。早期腔內血栓清除策略包括置管溶栓術（catheter-directed thrombolysis，CDT）和機械性血栓清 除 術 （percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）。CaVenT隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）比較了標準抗凝和CDT在治療急性近端DVT方面的優劣性，該研究通過5年隨訪研究結果表明CDT組較標準抗凝組的PTS發病率降低了28%（95%CI:4%～42%）[7]。這充分表明CDT在減少PTS發病率中所發揮的重要作用。雖然CDT可提供比系統溶栓更高的效率并減少了出血等并發癥[8]，但仍受限于較長的溶栓時間及潛在的出血并發癥[9]。因此PMT裝置被設計用來與溶栓劑協同工作從而進一步提高溶栓效率，并減少溶栓相關并發癥。Karthikesalingam等[9]將PMT裝置分為旋轉型、流變型和超聲輔助型。本文對這3種血栓清除裝置的原理、臨床結果和并發癥等進行回顧和總結。由于PMT裝置種類繁多，僅對有代表性的PMT裝置進行綜述。

一、旋轉型血栓清除裝置

旋轉型血栓清除裝置利用高速旋轉的螺旋裝置來達到血栓浸漬和血栓清除的目的。目前國內臨床使用的旋轉型血栓清除裝置主要包括Amplatz Thrombectomy Device（ATD，Microvena，USA）和Straub（Straub Medical，Switzerland）等。由于 ATD 裝置目前臨床較少使用，本文僅針對Straub裝置進行綜述。

1.Straub裝置簡介

Straub裝置主要通過阿基米德螺旋原理進行血栓清除，此裝置包括3個獨立的部分：驅動裝置（同時起電子控制器和顯示裝置工作狀態的作用）、血栓清除導管和血栓收集包，血栓清除導管與驅動裝置通過磁力耦合。有經驗的團隊可在3 min內完成Straub裝置的組裝。Straub的螺旋裝置以40 000 r/min左右的速度進行高速旋轉，高速的旋轉可在血栓清除導管內形成穩定的真空區，從而使血栓進入血栓清除導管并被傳送至血栓收集包內。Straub裝置可提供Rotarex和Aspirex兩種導管，兩者僅在導管頭端存在區別。Rotarex導管常用于動脈系統，可使阻塞物（血栓或機化物）脫離并進入血栓清除導管；Aspirex導管適用于管壁較薄的靜脈系統。根據血栓段血管的直徑，Aspirex導管可提供6F、8F和10F的型號供選擇，使用0.018英寸（1英寸=2.54 cm）導絲引導至血栓段。

2.Straub裝置的臨床應用效果

Straub Rotarex在治療急性動脈栓塞疾病中已經取得較為滿意的治療效果[10-12]。Shi等[13]報道了6例使用Straub Rotarex結合CDT治療癥狀性DVT患者的資料，該研究中Straub的平均操作時間為（4.2±2.4）min。由于PMT術后患者靜脈仍殘余血栓或內膜毛糙，遂繼續使用CDT治療。該組患者平均溶栓等級為2.5±0.6，該研究并未報道Straub Rotarex操作相關的并發癥。2012年的LINC會議公布了一項包含204位近端DVT患者的注冊研究的結果，該研究顯示90%的患者取得了有效的治療結果。治療期間2位患者出現了腹膜后血腫，未發生操作相關的死亡。在為期3年的隨訪中，32例（16%）患者出現了血栓復發[16]。此外，國內學者使用Straub Aspirex治療DVT也取得了較為滿意的結果[14-15]。因此，Straub Aspirex被認為是一種安全、有效的治療DVT的方案[16]。

3.Straub裝置治療相關并發癥

由于Straub Rotarex裝置的碎栓原理是機械性的，該裝置可能會對血管內膜造成損傷（如血管夾層甚至穿孔）及遠端栓塞[16]。血管穿孔或夾層的風險與導絲的位置有關。Wissgott等[12]報道了1%（3/265）的血管穿孔或夾層發生率，Zeller等[10]報道其發生率為9%。Bérczi等[11]報道在19例操作中，2例次患者出現鈣化的血管穿孔或夾層。Minko等[17]使用豬髂靜脈血栓模型評估了Straub Aspirex和Straub Rotarex治療髂股靜脈DVT的安全性，該研究結果顯示，接受Straub Rotarex導管治療的全部模型都發生了血管穿孔和腹膜后出血；接受Straub Aspirex導管治療的模型中僅1例發生輕度的透壁穿孔，表明Aspirex導管更加適合DVT的治療。趙俊來等[15]報道的一組包含8例次Straub Aspirex治療的患者，患者術前并未常規性行下腔靜脈濾器植入，結果并未發現治療中出現新發PE事件。此外，Kwan等[18]報道了一例由于導絲和螺旋裝置纏繞導致的Straub Aspirex血栓清除導管損壞。

二、流變型血栓清除裝置

1.裝置簡介

目前臨床常用的流變型血栓清除裝置為AngioJet（Boston Scientific，USA）。AngioJet由3部分組成：一次性使用導管、一次性使用泵送裝置和泵驅動裝置。

一次性使用的6F血栓清除導管工作長度包括60 cm、100 cm及120 cm，使用0.035英寸普通親水導絲導引至血栓部位。血栓清除導管包括兩個管腔，一個管腔提供加壓的鹽水至導管的末端噴射，另一個管腔用以回收血栓碎片。驅動裝置以通過多個存在于血栓清除導管尖端的逆向的液體流產生高壓（10 000psi，350～450 km/h）脈沖。高速液體流可形成一個局部低壓區（伯努利效應）以達到血栓的抽吸及浸漬的效果，液體流同時可以推動血栓碎片通過導管排出體外。AngioJet工作時系統存在等容的原理，即輸注的鹽水流量（60 ml/min）與血栓的抽吸流量相同。

2.AngioJet的臨床結果

2001年，Kasirajan等[19]首先報道了使用Angio Jet治療DVT的結果。在這個包含17例患者的單中心回顧性研究中，PMT術后，4例（24%）患者獲得了＞90%的血栓清除，6例（35%）患者獲得50%～90%的血栓清除。13位血栓清除＜90%的患者接受了繼續的溶栓治療。治療結束后，14例（82%）患者獲得了顯著的癥狀改善。治療過程中未發現與AngioJet相關的并發癥。因此，Kasirajan等[19]評價AngioJet結合輔助溶栓治療對于伴有嚴重癥狀的DVT患者是一種微創的、低治療風險的治療方案并能提供較好的臨床效果。Bush等[20]報道了23例次AngioJet血栓清除術治療下肢DVT患者的資料，15例次（65%）患者獲得完全血栓清除（>90%），8例次（35%）患者獲得部分血栓清除，24 h癥狀緩解率達到了74%（17/23）。該研究初步顯現AngioJet具有快速緩解癥狀的特點。

Lin等[21]比較了AngioJet對比單純CDT治療DVT的效果，在這項包含 98例次（CDT，n=46；PMT，n=52）患者的回顧性研究中，AngioJet血栓清除術獲得了與單純CDT類似的溶栓效果，且明顯縮短了重癥監護室停留時間和住院時間，使得AngioJet組的治療費用顯著低于單純CDT組。Kim等[22]的一項研究也獲得了與Lin等[21]類似的結論。此外，Kim等[22]還發現AngioJet結合CDT對比于單純CDT治療，能顯著減少溶栓時間和尿激酶用量。PEARL研究是一項大樣本（n=329）多中心注冊研究[23]，該研究比較了4種AngioJet的使用方式：不使用溶栓劑的單純血栓清除術（RT組，n=13）；藥物機械耦聯血栓清除模式（PCDT組，n=115）；PCDT結合 CDT（PCDT+CDT 組，n=172）；RT 結合 CDT（RT+CDT 組，n=29）。該研究結果顯示：RT組、PCDT組、PCDT+CDT組、RT+CDT組的治療時間分別為1.4h、2h、22h和41h，4種治療方式的治療時間差異有統計學意義。該研究結果表明AngioJet結合溶栓劑（即PCDT血栓清除模式）可減少CDT的使用并縮短治療時間。此外，宋進華等[24]報道AngioJet也是治療門靜脈-腸系膜上靜脈血栓安全、有效的方式。

綜上所述，AngioJet血栓清除術結合或不結合CDT可以獲得與單純CDT相似的血栓清除效果，是治療DVT有效的治療方式。AngioJet血栓清除裝置較單純CDT具有快速開通閉塞靜脈、較快解除重癥DVT患者癥狀的優勢，并可減少溶栓時間和溶栓劑量；縮短住院時間并減少患者的住院費用。

3.AngioJet裝置治療相關并發癥

AngioJet裝置利用流體動力學原理進行血栓清除治療。治療中常見的并發癥有心動過緩、心率不齊，以及由于紅細胞破壞導致的急性腎功能損傷、高膽紅素血癥等。根據PEARL注冊研究結果，其發生概率均小于1%[23]。為減少溶血、血紅蛋白尿導致潛在腎功能損傷的風險，PEARAL研究建議在血流通暢血管中的工作時間不超過4 min。由于AngioJet機械性血栓清除原理，該裝置存在潛在導致肺栓塞的風險[9]。Kim等[25]報道一項包含57例患者的研究顯示AngioJet結合CDT與單純CDT組發生肺栓塞的概率并無統計學差異（P=0.779）。由于AngioJet裝置并未與血管壁直接接觸，因此較旋轉型血栓清除裝置具有潛在的保護靜脈內膜的功能[9]，此外，Vogel等[26]報道AngioJet對比CDT對靜脈瓣膜功能無顯著性影響。

三、超聲輔助型溶栓（Ultrasound accelerated thrombolysis，UAT）裝置

1.UAT裝置簡介

UAT裝置主要指EKOS系統（EKOS Corporation，USA），EKOS系統主要包括一個控制單元、一個5.2F工作長度為6～50 cm的多腔藥物輸送導管和可拆卸的超聲換能器。EKOS裝置主要利用高頻、低能（2.2 MHz，0.45 W或0.5 W）的超聲波結合CDT以達到增加溶栓劑對血栓的滲透性[27]，從而達到增強血栓溶栓劑的效果。目前使用額外的超聲波以達到加速溶栓溶解的原理還未完全闡明，其原理主要可以概括為：聲波的輻射力、熱效應、聲波的空穴效應[28]。

2.EKOS系統的臨床應用效果

2006年，Raabe[29]首次報道了使用EKOS系統治療DVT。在這項多中心注冊研究中，40位DVT患者接受了45次UAT治療。經過平均24.7 h的溶栓時間后，71%的患者獲得了完全溶解（>90%），20%的患者獲得了部分溶解（50%～90%）。相較于National Venous Registry[8]中報道287例次接受單純CDT治療結果（平均溶栓時間54 h，完全溶解率31%），EKOS系統在溶栓時間和完全溶解率方面均顯示了較為明顯的優勢。2例次的大出血事件也明顯少于National Venous Registry的報道結果。Grommes等[30]和Zaghlool等[31]均報道了與Raabe[29]相似的治療結果。2位研究者所獲得的完全溶解率分別達到了85%和79%。以上這些研究均表明了EKOS系統對比單純CDT具有更快地血栓清除速度和更高的血栓清除率。

EKOS系統也被應用于較少出現的靜脈血栓事件中，亦取得了較為滿意的效果。Ganguli等[32]使用EKOS系統結合AngioJet治療癥狀性下肢DVT合并下腔靜脈缺失或閉鎖，取得了較好的治療效果。Stuck等[33]回顧性分析了使用EKOS系統治療23例由于胸廓出口綜合征導致上肢DVT患者的資料，結果所有患者均獲得治療成功。近期，Ozcinar等[34]發表了使用EKOS系統治療16例急性上肢DVT的結果：11例（68.8%）患者獲得完全血栓溶解。

Baker等[35]比較了EKOS系統與單純CDT治療DVT的療效和安全性。在這項研究包含83例（CDT組：n=64；UAT 組：n=19）患者的回顧性研究中，兩種治療方案的血栓清除效果相似（CDT：89%，UAT：82%，P=0.560）。此外，該研究并未發現兩種治療方案在溶栓時間、溶栓劑用量、輔助治療量（球囊擴張或支架植入）存在顯著性差異。目前，僅有一項UAT對比CDT的RCT研究，即 BERNUTIFUL研究[36]。此研究中，48位患者以1∶1的比例隨機接受固定劑量（重組組織型纖溶酶原激活劑20 mg）和固定溶栓時間（15 h）的UAT或單純CDT治療以比較兩種治療方案的溶栓效率。該研究表明兩種治療方案的溶栓效率并無顯著性差異（CDT：54%±27%，UAT：55%±27%，P=0.91）。隨訪3個月，兩組患者PTS嚴重程度和生活質量均無顯著性差異。以上兩個研究均表明EKOS系統較單純CDT并無顯著優勢。但在一項包含 95例患者（CDT組，n=62；UAT組，n=33）的回顧性研究中，Tichelaar等[37]報道了UAT組較CDT組能顯著縮短溶栓時間（＜48 h：27%vs.10%，P＜0.05），減少住院時間（6 d vs.8 d，P＜0.05），并減少支架植入率（30%vs.55%，P＜0.05）。

綜上所述，雖然一些早期EKOS研究結果對比National Venous Registry所報道的CDT治療DVT的結果在減少溶栓時間、溶栓劑量等方面均取得令人鼓舞的結果，但是這些歷史性的對比顯然難以證明EKOS系統的優勢。相對于單純CDT，使用EKOS治療DVT需要使用額外的設備來實現，這勢必將加重患者的經濟負擔。雖然兩項對比研究[35-36]并未能證明EKOS系統的優勢，但這兩項研究存在各自的局限性。因此，EKOS系統在治療DVT中所扮演的角色還需要大型RCT來進一步闡明。

3.EKOS系統治療相關的并發癥

使用EKOS系統治療DVT過程中未出現PE和與系統本身相關的技術失敗。EKOS系統使用額外的高頻、低能的超聲來增加血栓溶解的效率，因此，較旋轉型血栓清除裝置可以減少潛在靜脈內膜的損傷；較流變型血栓清除裝置可減少血液流體動力學的影響。EKOS使用非機械性的血栓清除原理也可能減少PE的發生。UAT治療過程中出現的并發癥主要為溶栓相關的出血事件。文獻中報道的EKOS相關的大出血事件發生率為0～12.5%。按照EKOS系統設計的初衷，該系統能加速血栓溶解進而縮短溶栓時間、減小溶栓劑使用劑量，降低出血事件的發生，但是3項對比EKOS系統和單純CDT的對照研究并未發現EKOS系統能顯著減少出血事件的發生[35-37]。

四、小結

綜上所述，目前PMT裝置的按照其應用的原理可分為旋轉型、流變型和超聲輔助型，每種血栓清除裝置設計的目的都是盡快清除血栓、開通閉塞血管，以達到快速緩解重癥DVT患者癥狀；同時減少溶栓使用劑量，減少溶栓相關出血并發癥的目的。

每種PMT裝置所采用的不同原理和構造可能會造成不同器械相關的并發癥。旋轉型血栓清除裝置可能會造成內膜的損傷和遠端栓塞事件；AngioJet血栓清除裝置和EKOS系統避免了器械本身直接與血管壁接觸從而減少靜脈內膜的損傷。但是AngioJet強力脈沖噴射的液體流會造成心動過緩、紅細胞溶解等并發癥。EKOS系統相關的并發癥極少，但EKOS系統因其設計原理主要是利用超聲加速血栓溶解而不是機械性血栓清除作用，因此，相較于其他PMT裝置，所需要的治療時間較長。

上述的機械性血栓清除裝置均能取得較好的血栓清除效果，治療相關的并發癥亦控制在可接受的范圍內。但是，這些研究大多是低證據等級的回顧性研究或病例對照研究。目前的指南對于PMT裝置的推薦仍為較低級別，PMT裝置在治療DVT中所扮演的角色的還需要大型前瞻性RCT研究來進一步驗證。此外，臨床上要根據患者的實際情況和合并癥，結合各種血栓清除裝置的特點及潛在并發癥選擇合適的治療方案及PMT裝置。