鹽酸米諾環素軟膏聯合甲硝唑緩釋藥膜對慢性牙周炎患者臨床效果及預后復發率的影響

鄒錦波+劉偉淞+徐會

[摘要] 目的 探討甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合治療對慢性牙周炎患者臨床效果及預后復發率的影響。 方法 選取慢性牙周炎患者93例，均為單顆患牙發病，依據治療方式不同分組。對照組46例予以甲硝唑緩釋藥膜治療，研究組47例予以甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合治療，比較兩組治療前及治療4周后牙周改善情況、生活質量（SF-36）評分，統計兩組臨床效果、總有效率、不良反應及預后復發率。 結果 研究組臨床效果優于對照組，研究組治療總有效率為95.74%（45/47），高于對照組的78.26%（36/46）；治療4周后研究組牙周改善情況優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組不良反應總發生率為12.77%（6/47），與對照組的10.87%（5/46）比較差異無統計學意義（P>0.05）；研究組預后復發率為2.13%（1/47），低于對照組的23.91%（11/46）；治療4周后研究組SF-36評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 慢性牙周炎患者予以甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合治療效果顯著，可明顯改善其牙周癥狀，降低不良反應發生率及預后復發率，提升其生活質量。

[關鍵詞] 鹽酸米諾環素軟膏；甲硝唑緩釋藥膜；慢性牙周炎；牙周癥狀；預后復發率

[中圖分類號] R781.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）33-0023-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of metronidazole sustained-release membrane combined with minocycline hydrochloride ointment on periodontal symptom improvement and prognosisrecurrence rate in patients with chronic periodontitis. Methods A total of 93 patients with chronic periodontitis were selected. All the patients suffered from single tooth attack and were divided into groups according to different treatment methods. The 46 cases of control group were treated with metronidazole sustained-release membrane， while the 47 cases of study group were treated with metronidazole sustained-release membrane combined with minocycline hydrochloride ointment. The periodontal improvement and quality of life（SF-36） scores were compared between the two groups before treatment and after treatment for 4 weeks. The clinical effect， total effective rate， adverse reaction and prognosis recurrence rate were counted between the two groups. Results The clinical effect of the study group was better than that of the control group， and the total effective rate of the study group was 95.74%（45/47）， higher than that of the control group 78.26%（36/46）， the periodontal improvement after 4 weeks of treatment was better than that in the control group. The difference was statistically significant（P<0.05）. The total incidence rate of adverse reactions in the study group was 12.77%（6/47）， compared with 10.87% in the control group（5/46）， the difference was not statistically significant， the prognosis recurrence rate of the study group was 2.13%（1/47）， which was lower than that of the control group 23.91%（11/46）. The SF-36 scores of the study group were higher than those of the control group after 4 weeks of treatment， the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The treatment effect of the combination therapy of metronidazole sustained-release membranous membrane and minocycline hydrochloride ointment in patients with chronic periodontitis is effective. It can significantly improve periodontal symptoms， reduce the incidence rate of adverse reactions and recurrence rate of prognosis and improve their quality of life.endprint

[keywords] Minocycline hydrochloride ointment； Metromidaxolemembrane； Chronic periodontitis； Periodontal symptoms； Recurrence rate

慢性牙周炎屬口腔頑疾之一，指發生在牙周組織的慢性感染性疾患，被稱作口腔健康“頭號殺手”，此病好發于成年人，多由微生物如細菌感染或牙齦炎進展所致，其主要臨床表現為牙周袋形成、袋壁炎癥、牙齦出血、牙槽骨吸收、牙齒出現松動及移位等[1-3]。慢性牙周炎為一種進展緩慢型炎癥，部分患者可出現間歇性活動期，是引起成年人牙齒喪失最主要的原因之一。慢性牙周炎屬牙周炎最常見及多發類型，據相關研究統計，其占所有牙周炎的93%左右，隨著年齡的增加，其發病率亦不斷攀升，且病情程度與牙周組織破壞及牙石、菌斑數量密切相關[4-5]。患者若未獲得及時有效治療，由菌斑細菌所介導炎癥將從齦上向齦下擴展，直至牙齦深部組織，進而形成牙周袋，易造成牙齒松動、移位，甚至具有拔牙風險[6-8]。治療慢性牙周炎關鍵在于抑制或消滅厭氧菌，除去牙根面牙石及菌斑，以往多予以抗生素治療，但牙周環境相對特殊，且口服給藥方式使到達牙周藥力有限，治療效果欠佳。近幾年，新型局部治療藥物不斷涌現，使慢性牙周炎臨床治療獲得較大突破。本研究將甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合應用于慢性牙周炎患者，旨在探討其對患者牙周癥狀改善及預后復發率的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

以本院2015年1月～2016年11月慢性牙周炎患者93例為研究對象，均為單顆患牙發病，依據治療方式不同分組。研究組47例，其中女19例，男28例，年齡21～76歲，平均（49.18±2.67）歲；病程0.6～3.8年，平均（2.29±0.97）年。對照組46例，其中女17例，男29例，年齡19～77歲，平均（48.79±2.09）歲；病程0.7～3.9年，平均（2.41±1.03）年。兩組患者臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院倫理協會審核同意。

1.2 診斷、納入及排除標準

1.2.1 診斷標準 均符合《口腔科學》中慢性牙周炎臨床診斷標準[9]，且經臨床、影像學及實驗室檢查證實。

1.2.2 納入標準 （1）符合上述診斷標準；（2）年齡>18歲；（3）納入研究前未接受牙周手術；（4）牙周袋深度≥4 mm；（5）患者或家屬均對本研究知情，且自愿簽訂知情同意書。

1.2.3 排除標準 （1）存在嚴重心、肺、肝、腎等臟器病變患者；（2）妊娠期、哺乳期婦女；（3）并發高血壓、糖尿病等疾病患者；（4）并發腦血管疾病患者；（5）過敏體質者；（6）合并惡性腫瘤患者；（7）伴有凝血功能障礙患者；（8）存在嚴重認知功能及精神障礙患者；（9）依從性低而無法配合完成本研究者。

1.3 方法

1.3.1 基礎治療 兩組均給予根面平整、齦上下潔治、3%過氧化氫溶液含漱、口腔衛生宣教、教受正確刷牙方法等進行干預。

1.3.2 對照組 予以甲硝唑緩釋藥膜（山西晉新雙鶴藥業有限公司，批準文號：021025）治療，將甲硝唑緩釋藥膜敷于牙周袋底部，2次/周。

1.3.3 研究組 予以甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏（日本新時代株式會社，批準文號：H20100244）聯合治療，甲硝唑緩釋藥膜用法、用量同對照組，以專用針頭將鹽酸米諾環素軟膏注入牙周袋直至注滿，注藥后半小時內禁止漱口、進食，1次/周，兩組均連續用藥4周。

1.4觀察指標及評價標準

1.4.1 觀察指標 （1）記錄且比較兩組治療前及治療4周后牙周相關指標（包括牙周袋深度、牙齒松動指數、菌斑指數、牙齦指數、齦溝出血指數、附著喪失）變化情況；（2）統計比較兩組不良反應（包括胃腸道不適、失眠、惡心、丘疹）發生率；（3）治療4周后隨訪半年，統計對比兩組預后復發率；（4）治療前及治療4周后參照簡明健康狀況調查量表（the short-form 36 item health survey questionnaire，SF-36）中生理職能、軀體疼痛、睡眠質量、物質生活狀態、生命活力、總體健康6個維度評價兩組生活質量，得分越高生活質量越優[10]。

1.4.2 療效評價標準 統計比較兩組臨床效果。無效：牙周袋深度未減小或減小<1 mm，牙齒松動未緩解，牙齦腫痛、出血等癥狀未改善，X線片檢查顯示牙槽骨繼續吸收；緩解：牙周袋深度減小1～2 mm，牙齒松動有所緩解，牙齦腫痛、出血等癥狀有所改善，X線片檢查顯示牙槽骨吸收減緩；治愈：牙周袋深度減小>2 mm，牙齒松動明顯緩解，牙齦腫痛、出血等癥狀明顯改善或消失，X線片檢查顯示牙槽骨停止吸收，將緩解、治愈計入總有效率。

1.5統計學方法

采用SPSS23.0統計學軟件對數據進行分析；計量資料（牙周袋深度、牙齒松動指數、菌斑指數、牙齦指數、齦溝出血指數、附著喪失、SF-36評分）以（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料（不良反應發生率、預后復發率）以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；等級資料（臨床效果）采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床效果比較

研究組臨床效果優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組治療總有效率為95.74%（45/47），高于對照組的78.26%（36/46），說明甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合治療優于甲硝唑緩釋藥膜單一治療。見表1。

2.2兩組治療前及治療4周后牙周相關指標變化情況比較

兩組治療前牙周袋深度、牙齒松動指數、菌斑指數、牙齦指數、齦溝出血指數、附著喪失比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；相較于對照組，治療4周后研究組牙周袋深度、牙齒松動指數、菌斑指數、牙齦指數、齦溝出血指數、附著喪失改善情況均較優，差異有統計學意義（P<0.05），說明甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合治療優于甲硝唑緩釋藥膜單一治療。見表2。endprint

2.3兩組不良反應發生率比較

研究組不良反應總發生率為12.77%（6/47），與對照組的10.87%（5/46）比較，差異無統計學意義（P>0.05），說明甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合治療安全性較高。見表3。

2.4兩組預后復發率比較

研究組預后復發率為2.13%（1/47），低于對照組的23.91%（11/46），差異有統計學意義（χ2=9.817，P=0.002）。

2.5 兩組治療前及治療4周后SF-36評分變化情況比較

兩組治療前生理職能、軀體疼痛、睡眠質量、物質生活狀態、生命活力、總體健康SF-36評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療4周后，研究組生理職能、軀體疼痛、睡眠質量、物質生活狀態、生命活力、總體健康等SF-36評分相較于對照組均較高，差異有統計學意義（P<0.05），說明甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合治療優于甲硝唑緩釋藥膜單一治療。見表4。

3 討論

慢性牙周炎是指侵犯牙周組織及牙齦慢性炎癥之一，屬破壞性疾病之一，此病發生機制與骨質疏松癥、類風濕性關節炎、妊娠異常、慢性腎病、肺部感染、胃病、糖尿病、心腦血管疾病及代謝綜合征關系密切，其促進因素包括菌斑細菌感染、吸煙、遺傳因素、不良假牙、牙石等，其中菌斑細菌感染為主要致病原因，由菌斑細菌所介導炎癥及免疫反應亦為致使牙周組織破壞的重要原因，同時位于牙齦、牙面及齦溝內菌斑細菌可引起牙齦紅腫。相關調查研究顯示，從慢性牙周炎患者牙周袋中可培養出超過500種細菌，如中間普氏桿菌、牙齦卟啉菌、核梭形桿菌、福類擬桿菌、單胞菌等，此類細菌在牙周袋中可形成結構穩固的菌斑生物膜，于慢性牙周炎發生及進展中扮演重要角色[11]。慢性牙周炎患者發病初期往往無典型癥狀，多呈慢性發展，且病情輕重各異，嚴重者可出現深牙周袋形成及牙周支持組織喪失，進而致使牙齒松動、移位，甚至脫落。因此，探究一種有效治療慢性牙周炎的方法，對改善患者牙周癥狀、降低預后復發率及提升其生活質量均具有重要意義。

目前，臨床中多予以機械性方法治療慢性牙周炎，雖可清除附著菌斑，一定程度改善患者牙周癥狀，但因所使用機械很難到達扁桃體、頰黏膜等口腔部位，操作受到極大限制，故清除菌斑細菌不夠徹底。有學者研究指出，慢性牙周炎治療關鍵在于：先應除去牙齦上面牙石，再清除牙周袋內牙石，且在牙周袋內放置藥物，如此可消退牙齦紅腫，減輕牙周袋溢膿及牙齦出血等癥狀[12-13]。牙周緩釋劑具有藥效持久且選擇性高、療效確切、副作用小、用藥次數及劑量均較少等優點，其用于治療慢性牙周炎，可顯著緩解牙周癥狀。甲硝唑緩釋藥膜為牙周緩釋劑之一，其主要成分甲硝唑為硝基咪唑衍生物之一，可有效抑制厭氧菌DNA合成，破壞其生長繁殖，進而促進厭氧菌凋亡；甲硝唑緩釋藥膜作用于人體后，不僅可顯著減輕牙齦紅腫及出血癥狀，改善牙齒松動，延緩牙周袋對牙齒損害，且有助于維持牙周組織應力平衡，進而促進牙周修復[14]。另外，本品使用簡單方便，僅需敷于患牙牙周袋底部即可，且不良反應發生率較低。但有研究表明，甲硝唑緩釋藥膜不能有效阻止中性粒細胞及卟啉單胞菌合成膠原酶，亦無法抑制牙槽骨吸收，且藥力僅能維持3 d左右[15]。鹽酸米諾環素軟膏屬新型半合成四環素之一，因其具有抗菌譜廣泛、不良反應較少等優點而備受患者青睞[16]。本品用于治療慢性牙周炎，可有效抑制革蘭陰性菌，阻止中性粒細胞及卟啉單胞菌合成膠原酶，且能明顯抑制牙槽骨吸收，從而有效改善牙周癥狀；本品置于牙周袋內可緩慢、持續分泌抑菌藥物，促進牙面上結締組織及成纖維細胞重生，進而有效修復牙周組織[17]。有研究報道，若能保持牙周袋內殺菌藥物高濃度，則可明顯起到滅菌、抗炎及收斂等作用[18]。另外，鹽酸米諾環素軟膏可牢牢吸附于根面，且能以活性狀態連續分泌，故藥力可維持7 d左右[19-20]。

本研究顯示，研究組臨床效果優于對照組，且研究組治療總有效率為95.74%，高于對照組的78.26%，結果充分說明對慢性牙周炎患者予以甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合治療，可顯著提高臨床效果。本研究表明，治療4周后研究組牙周袋深度、牙齒松動指數、菌斑指數、牙齦指數、齦溝出血指數、附著喪失改善情況均優于對照組（P<0.05），結果充分提示聯合采用甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏治療慢性牙周炎患者，可明顯改善其牙周癥狀。本研究中，研究組預后復發率為2.13%，低于對照組的23.91%，結果充分說明對慢性牙周炎患者予以甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合治療，可顯著降低預后復發率。本研究可知，治療4周后研究組生理職能、軀體疼痛、睡眠質量、物質生活狀態、生命活力、總體健康的SF-36評分均高于對照組（P<0.05），且兩組不良反應發生率均較低，結果充分提示聯合采用甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏治療慢性牙周炎患者，可有效提升其生活質量，且安全性較高。

綜上可知，對慢性牙周炎患者予以甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合治療效果顯著，可明顯改善其牙周癥狀，降低不良反應發生率及預后復發率，且有助于提升其生活質量。當然，本研究也存在如下不足：（1）分組時未與盲法相結合，存在一定偏倚性；（2）所選樣本量較少，有待多渠道、多中心擴大樣本量，且對患者未進行長期隨訪，還需延長隨訪時間，進一步研究證實甲硝唑緩釋藥膜與鹽酸米諾環素軟膏聯合對慢性牙周炎患者牙周癥狀改善及預后復發率的影響。

[參考文獻]

[1] Abe T，Alsarhan M，Benakanakere MR，et al.The B cell-stimulatory cytokines bLyS and april are elevated in human periodontitis and are required for B cell-dependent bone loss in experimental murine periodontitis[J].Journal of Immunology，2015，195（11）：5099-5100.endprint

[2] 張芳，陳燕，蔡哲，等.補腎養陰清火法治療慢性牙周炎的臨床療效和對齦溝液中IL-1β、IL-6的影響[J].中華中醫藥雜志，2015，30（12）：4324-4327.

[3] Linden Gerry J，Herzberg Mark C.Periodontitis and systemic diseases：A record of discussions of working group 4 of the Joint EFP/AAP Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases[J].Journal of Periodontology，2013，84（4）：20-23.

[4] 李懷平，梁麗平，閻妍.慢性牙周炎患者血清及齦溝液中炎性細胞因子的變化觀察[J].疑難病雜志，2014，13（12）：1297-1299.

[5] Zhou J，Han ZQ，Liu YQ，et al.Effects of periodontal treatment on lung function and exacerbation frequency in patients with chronic obstructive pulmonary disease and chronic periodontitis：A 2-year pilot randomized controlled trial[J].Journal of Clinical Periodontology，2014， 41（6）：564-572.

[6] 張瀾，江國慶，劉鑫.老年慢性牙周炎患者齦溝液基質金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶組織抑制物-1水平與齦下刮治和根面平整術療效的相關性[J].中國老年學雜志，2017，37（1）：181-182.

[7] 林梅，張冬雪，劉志強，等.慢性牙周炎患者血清IL-33、TNF-α、IL-6的檢測及意義[J].首都醫科大學學報，2016，37（3）：255-259.

[8] 李從玉，吳麗，李浪，等.牙周炎患者應用綜合護理干預的效果評價[J].醫學臨床研究，2016，33（8）：1576-1578.

[9] 張志愿，俞光巖.口腔科學[M].第8版.北京：人民衛生出版社，2013：65-67.

[10] 武敬參，鄢秀英，王羽，等.健康調查簡表與世界衛生組織生存質量測定量表簡表在評價肺結核患者生存質量中的應用比較[J].華西醫學，2016，31（3）：463-466.

[11] 祝潔，彭靜.西吡氯銨含漱液對牙周炎患者血清及唾液中IL-6及SOD水平的影響[J].中國生化藥物雜志，2016，36（5）：117-119.

[12] 付莉.阿莫西林聯合甲硝唑治療單純性牙周炎效果觀察[J].哈爾濱醫藥，2014，34（4）：297.

[13] 劉繼華，劉衛鋒，閆慧鑫，等.阿莫西林聯合甲硝唑治療慢性牙周炎療效評價[J].西南國防醫藥，2016，26（11）：1274-1276.

[14] 李果，陳宇寧.應用甲硝唑緩釋藥膜治療牙周炎的臨床效果觀察[J].檢驗醫學與臨床，2015，12（18）：2669-2670.

[15] 付永偉，李向新，楊雁，等.伐昔洛韋聯合阿莫西林和甲硝唑作為輔助療法治療重度慢性牙周炎的療效觀察[J].口腔醫學研究，2014，31（12）：1194-1197.

[16] 趙彥文，王梅，竇林波，等.鹽酸米諾環素軟膏對慢性牙周炎伴糖尿病患者血清 CRP、TNF-α水平的影響[J].山東醫藥，2015，55（5）：80-81.

[17] 孫秀玲，袁旺美，林榜，等.康復新液聯合米諾環素軟膏治療慢性牙周炎的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2016，31（10）：1636-1639.

[18] 李峰，楊益華，李世豪，等.鹽酸米諾環素軟膏輔助治療慢性牙周炎的療效研究[J].中國醫刊，2015，50（1）：451-453.

[19] 張大風，黃盛斌，張友婷，等.鹽酸米諾環素軟膏聯合替硝唑治療慢性牙周炎的臨床療效及安全性研究[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（8）：590-591.

[20] 孫福財，余方友，李賢.鹽酸米諾環素軟膏對微螺釘支抗種植體周圍炎齦下牙齦卟啉單胞菌影響[J].口腔醫學研究，2016，32（4）：395-398.

（收稿日期：2017-08-09）endprint