葡萄酒色斑最新治療進展

陳怡潔 于文心 林曉曦

【提要】 葡萄酒色斑（Port-wine Stain，PWS）是最常見的血管畸形，在新生兒中的發病率約為0.3%～0.5%，目前首選的治療方法為脈沖染料激光。本文對目前正在試驗階段的新的治療方法進行介紹，包括光動力療法、血管生成抑制劑、特定位點激光治療及低壓療法等。

葡萄酒色斑（Port Wine Stain，PWS）又稱鮮紅斑痣，是一種先天性不消退的后微靜脈毛細血管畸形。組織病理特點表現為真皮層內擴張畸形的毛細血管[1]，在新生兒中發病率約0.3%～0.5%，好發于面、頸部，表現為單側或雙側的淡紅或暗紫色斑塊，形狀不規則，邊界清楚，不高于皮膚表面，壓之可褪色。隨年齡增長，部分患者可出現紅斑顏色加深，增厚并形成結節[1]。

脈沖染料激光（Pulsed dyed laser，PDL）是目前治療PWS的首選方法，通過選擇性光熱作用原理，對血管產生熱凝固作用，破壞病灶血管。隨著激光設備不斷更迭，PDL的波長和脈寬調節性更強；Geronemus等[2]采用595 nm的PDL治療PWS，62%的患者治療后達到75%清除率，且無任何不良反應；另外，冷卻系統的應用能在提升療效的同時更好地保護表皮。盡管如此，臨床上仍有70%的葡萄酒色斑無法達到病灶的完全清除。

強脈沖光 （Intense pulsed light，IPL）被認為能有效治療PWS，對于粉紅色和紅色的PWS有效[3-9]。但在既往PDL和IPL療效比較的研究中發現，PDL的療效仍優于IPL（PDL：65%；IPL：30%）[10]。對PDL多次治療無效的病例，強脈沖光成為PWS治療的另一重要選擇。

本文對目前正在試驗階段的新的治療方法進行介紹，包括光動力療法 （PDT）、血管生成抑制劑 （Angiogenesis inhibitors）、特定位點的藥物激光療法（SSPLT）和血流動力學-壓力療法（Hypobaric pressure）等。

1 光動力學療法

該方法由可見光激活光敏劑，通過光化學反應導致活性氧產生，損傷內皮細胞，破壞病灶血管[11]。細胞氧化損傷程度取決于光照區域是否含有足夠濃度的光敏劑[12]，活性氧擴散的距離越短 （＜0.1 μm），越能減低副反應。事實上，PDT與PDL的療效相當，甚至更優于PDL。一項對581位患兒進行PDL（585 nm，脈沖 0.45 ms）與 PDT（血卟啉單甲醚，578 nm銅蒸汽激光）的研究發現，兩者未見療效的顯著差異；而在成人中PDT具有更佳療效 （PDL消退率88.4%&PDT消退率94.2%）；相比于 PDL 組（3.1%），PDT 組（37.5%）具有更高的近完全消除率 （病灶消退≧75%）以及更少的并發癥（PDL 24.7%&PDT 10.2%）；PDT副反應包括光毒性反應、色素改變、結痂以及瘢痕形成，皆為輕微或可逆的[13]。PDT和PDL對于平坦淡紅色PWS療效相當，而對于紫色PWS，PDT具有更佳的療效。

但PDT仍有其局限性：光敏化劑無法選擇性地積累在PWS血管內。目前尚未發現PWS血管內皮細胞特異表面抗原，使光敏劑無法進行特異抗體標記定位；此外，PDT術后仍存在光敏劑反應，常規光敏劑使用后需要患者避免陽光直射長達4周，為改善此不便性可通過使用更短半衰期的光敏劑，如苯并卟啉衍生物單酸A，其光敏反應僅5 d[13]。另外，PDT治療時間長且光敏劑成本高。也有研究提出PDT聯合PDL的治療手段，從而降低輻照劑量，提升療效并減少副反應；在雞胚絨毛尿囊膜模型實驗中，相比于單一治療方式，PDT-PDL聯合治療取得更顯著成果[14]。

在臨床試驗中，Tournas等[15]應用PDT（苯并卟啉衍生物單酸環A，576 nm），后行585nm-PDL照射，認為提高PDT輻照劑量可使療效增加。Kelly等[16]對8名患者（共11處病灶）進行PDL單獨治療及PDT（輻射能量設定為75 J/cm2）聯合PDL的自身對照治療發現，相比單獨PDL治療，在不增加副反應的同時，PDT聯合PDL治療區具有更高的消退率。Klein等[14]對15例患者進行PDT與PDL治療的比較，認為二極管激光器激活的吲哚菁綠光敏劑PDT具有更佳療效。另外，對3～10歲的患兒進行海姆泊芬和銅蒸汽激光治療，其病灶消退率優于傳統PDL（PDT 25%，PDL 11%），且紫紅色較淺紅色PWS具有更佳療效[17]。目前對于不同類型光敏劑和光源的研究尚在進行中。

2 血管生成抑制劑

激光治療后血管新生是PWS治療受限和復發的關鍵因素[18]。急性血管損傷不一定導致PWS病變的破壞[19]，而通過激光散斑成像監測鼠背窗口模型證實了初始的血流阻斷，后出現再灌注損傷和血管重建現象[20]。激光散斑成像對于PWS療效監測能很好地顯示出術后血流動力學改變。因此，有研究提出在激光治療葡萄酒色斑后聯合使用血管生成抑制劑可提高療效[21]。

2.1 咪喹莫特（Imiquimode）

咪喹莫特是一種局部給藥的免疫反應調節劑，FDA批準用于治療外生殖器疣、淺表性基底細胞癌和脂溢性角化[22-23]。咪喹莫特通過以下方式抑制血管生成：①通過激活Toll樣受體7，誘導抗血管生成因子α-干擾素、白細胞介素10（IL-10）及白細胞介素12（IL-12），并為金屬蛋白酶組織抑制劑。②抑制促血管生成因子，如基質金屬蛋白酶[24-25]。目前已成功應用于治療血管增生性病變，如嬰幼兒血管瘤、化膿性肉芽腫、卡波西肉瘤及血管肉瘤等[24-29]。Tremaine等[30]的研究顯示，咪喹莫特抗血管生成療法可提高PWS激光療效。他們對24例PWS患者進行PDL治療，后隨機分成外涂安慰劑組和外涂咪喹莫特組，治療組每周使用3次5%咪喹莫特乳膏，持續8周。與PDL合并安慰劑治療相比，PDL聯合外用咪喹莫特治療可顯著提升病灶清除率，2例患者在咪喹莫特治療區域出現輕微紅斑和結痂，無永久不良反應。

2.2 雷帕霉素（Rapamycin，RPM）

雷帕霉素是一種被批準用于哺乳動物抑制mTOR的大環內酯類抗生素，可作為免疫抑制劑應用在器官移植和冠狀動脈支架涂層，防止再硬化[31]。此外，RPM所具有的抗血管生成特性也被認為與血管內皮生長因子的產生及減少血管內皮細胞這兩種現象有關[31]。Jia等[32]在2010年對嚙齒類動物背部模型進行皮下血管治療，比較單獨使用激光與局部外用RPM聯合激光治療的療效差異，14 d后進行血流動力學評估。單純激光治療組96%的動物在14 d內發生了血管再灌注，而使用不同濃度的RPM聯合激光治療組僅36%出現血管再灌注，其再通率與RPM濃度無正相關性。Marqués等[33]在治療時將病灶分為單純使用RMP、RMP聯合PDL及對照組，結果顯示聯合療法的有效率有所提升，提示外用雷帕霉素聯合PDL為一個具有發展前景的治療方法。

3 特定位點藥物激光治療

SSPLT其原理是在不完全光凝固的血管腔中使激光與腔內的組織相互作用，以達到完全血管壁凝固的作用[34-36]。其特點為光熱反應（血液凝固）及血流動力學反應的結合（血栓及纖溶形成）[37-38]。要通過光熱反應對熱凝固不完全的血管進行調節是困難的，而血流動力學是血栓形成和分解的一個高度動態過程，能通過藥物藥理學進行調節[39]。病灶的完全清除與靶血管是否完全閉塞呈正相關，而SSPLT利用藥理介導，操縱血流動力學反應，從而使目標血管腔完全閉塞。

4 血流動力學加壓療法

有研究提出在圍手術期改變PWS血管的血流動力學，增加血紅蛋白聚集，進而吸收更多光源至病灶部位，對于淡紅色PWS（嬰兒及兒童居多）和達到治療瓶頸的多次PDL治療患者，血管口徑細小，平均為10～30 μm，而最常使用的PDL脈沖持續時間為0.5～1.5 ms，超過此類血管的熱弛豫時間[40-41]。因此，其體積不足以充分地吸收足夠光源以完整加熱血管壁，難以獲得完整光凝固作用。一個增加小血管口徑的方式是使用血壓袖帶，暫時性地阻斷靜脈血流通過來誘導血管擴張。有幾項研究在PDL照射前應用真空加壓治療 （17～51 KPa/5～15 inHg），相比于正常大氣壓下的激光治療，加壓聯合激光治療表現出更強的紫癜反應；Svaasand等[42]發現，PDL療效不佳的PWS患者，采用加壓聯合PDL治療，約50%的病例可獲得改善。亦有研究表明，PWS患者在加壓療法聯合PDL較低輻射治療劑量下就足以使病灶減退[43]。

5 總結

多數PWS在PDL多次治療后無法清除病灶。PWS血管的異構性、術后血管再生及激光穿透深度的限制，使得現今PDL治療PWS病灶難以完全清除，需要探索新療法以改善療效。新方法試圖通過促使更高的血紅蛋白吸收率，選擇性血管熱凝固作用，以及抑制血管再生等方面來促進PWS病灶的清除。光動力學治療、血管免疫抑制劑、加壓療法和SSPLT等是具有潛力的治療手段，未來仍需進一步研究以明確療效。