瘢痕疙瘩的光電治療

彭銀波 郭琪格 宋晨璐 姚敏

【提要】 皮膚瘢痕疙瘩是以真皮內(nèi)成纖維細(xì)胞過(guò)度增生、細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積、表皮結(jié)構(gòu)異常為特點(diǎn)的皮膚纖維增生性疾病。其病因不清，臨床上缺乏特異性的治療手段。傳統(tǒng)的治療方法有外科手術(shù)、冷凍、壓迫療法、局部注射藥物（激素、5-Fu等），但效果均不盡如人意。近年來(lái)，隨著激光理論及技術(shù)的完善，光電治療越來(lái)越多地應(yīng)用于瘢痕的治療，尤其是IPD/DPL、PDL等技術(shù)，可選擇性作用于瘢痕疙瘩中毛細(xì)血管內(nèi)的血紅蛋白損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而引起血管閉塞，起到使瘢痕組織“褪紅”的效果，結(jié)合其他瘢痕治療手段，可較好地抑制瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)。其他作用于瘢痕疙瘩基質(zhì)的光電治療手段，由于有刺激瘢痕疙瘩進(jìn)一步增生的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上并不建議使用。

皮膚瘢痕疙瘩是以真皮內(nèi)成纖維細(xì)胞過(guò)度增生、細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積、表皮結(jié)構(gòu)異常為特點(diǎn)的皮膚纖維增生性疾病。目前病因不清，多繼發(fā)于外傷、感染、手術(shù)縫合、燒傷、注射、搔抓，甚至蚊蟲(chóng)叮咬等皮膚損害后。瘢痕疙瘩可發(fā)生于各個(gè)年齡階段，但最常見(jiàn)于30歲以下的青少年，有家族性發(fā)病趨勢(shì)；好發(fā)于胸部、耳垂、肩部、頸部、背、耳郭等處。臨床表現(xiàn)主要包括瘢痕色紅，突出正常皮膚并呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，嚴(yán)重者造成關(guān)節(jié)和肢體功能障礙，另伴有皮膚瘙癢、疼痛等癥狀。目前尚無(wú)完全有效的治療手段。

1 瘢痕疙瘩的病理生理機(jī)制

瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，其發(fā)生發(fā)展過(guò)程伴隨著十分復(fù)雜的分子及細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程。機(jī)體外傷后，局部炎癥刺激使成纖維細(xì)胞等修復(fù)細(xì)胞大量增生，但由于遺傳信息改變，如p53基因改變等，使得成纖維細(xì)胞在過(guò)度增生的同時(shí)分泌大量的Ⅰ型膠原，沉積于瘢痕局部[1-2]；并且產(chǎn)生大量轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β），通過(guò)促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖導(dǎo)致膠原蛋白過(guò)度沉積；異常的角質(zhì)細(xì)胞[3]、黑色素細(xì)胞及炎癥細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）[4-5]的參與，也加劇了瘢痕疙瘩的異常增生；迅速增長(zhǎng)的瘢痕疙瘩因缺血缺氧，導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）持續(xù)性高表達(dá)[6-7]，促使瘢痕疙瘩內(nèi)大量毛細(xì)血管異常增生，管徑增粗，內(nèi)皮發(fā)育異常[8]。因其毛細(xì)血管病變特征，Ogawa等[9]認(rèn)為，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕本質(zhì)上可能為血管紊亂性疾病；此外血小板生成因子（PDGF）、整合素、IL-4、IL-6、IL-11、IL-13 等均參與了瘢痕疙瘩的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程。由于瘢痕疙瘩侵襲性生長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)等特性，有觀點(diǎn)認(rèn)為瘢痕疙瘩在一定程度上具有腫瘤的生物學(xué)特性，是具有一定腫瘤特性的病變[10]。

2 瘢痕疙瘩的治療現(xiàn)狀

由于瘢痕疙瘩具有復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制，其臨床治療十分棘手，主要治療方法包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療。手術(shù)治療具有短期見(jiàn)效快等優(yōu)勢(shì)，但術(shù)后極易復(fù)發(fā)，甚至存在導(dǎo)致更嚴(yán)重瘢痕增生的可能，所以臨床上在選擇手術(shù)治療的同時(shí)，通常需要選擇相應(yīng)的非手術(shù)治療給予輔助，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)的可能。非手術(shù)治療主要包括局部瘢痕內(nèi)注射、冷凍、硅酮凝膠片外敷、放射治療、物理加壓治療等手段。局部病灶內(nèi)注射根據(jù)注射藥物不同，又可分為糖皮質(zhì)激素局部注射、抗腫瘤藥物局部注射（如5氟尿嘧啶、博來(lái)霉素、絲裂霉素C等），另有鈣通道阻滯劑、干擾素γ、A型肉毒毒素等注射方法。每種治療手段在一定程度上均可抑制瘢痕疙瘩的發(fā)展過(guò)程，但均不能有效根治瘢痕疙瘩[11-13]。

3 靶向血紅蛋白的激光及其在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用

近年來(lái)，隨著激光理論及技術(shù)的日益完善，激光的臨床應(yīng)用范圍也日益擴(kuò)展。1983年，Anderson和Parrish提出了選擇性光熱作用理論（Selective photothermolysis theory）。該理論首次闡述了不同波長(zhǎng)的激光可被不同組織吸收，從而導(dǎo)致相應(yīng)靶組織溫度升高，達(dá)到選擇性破壞靶組織的目的。血紅蛋白是激光的靶組織之一，其吸收峰分別為418 nm、542 nm和577 nm。除了吸收波長(zhǎng)，激光的局部光熱作用還與對(duì)靶組織的作用時(shí)間有關(guān)（脈寬）。為了進(jìn)一步理解不同組織的光熱特性，我們可用“熱弛豫時(shí)間”（Thermal relaxation time，TRT）來(lái)描述。所謂“熱弛豫時(shí)間”指的是靶組織吸收光子產(chǎn)生熱量并向周邊擴(kuò)散，使靶組織的熱量減少50%所用的時(shí)間。如果激光對(duì)靶組織的作用時(shí)間小于其熱弛豫時(shí)間，則在激光作用于靶組織時(shí)，就可以避免周?chē)M織的損傷[14]。

常用的針對(duì)瘢痕內(nèi)血管、起“褪紅”作用的強(qiáng)脈沖光（Intense pulsed light，IPL）同樣可用于伴隨血管增生的瘢痕疙瘩的治療[15]。IPL是一種連續(xù)、多波長(zhǎng)的非相干性光，采用輸出波長(zhǎng)為540/560～1 200 nm的IPL，或窄光譜500～600 nm的染料脈沖光（Dye pulsed light，DPL），均可選擇性作用于血管的血紅蛋白。其治療瘢痕的機(jī)理仍然是選擇性光熱作用，具有與激光相似的生物學(xué)特性。IPL/DPL穿透皮膚后可被血紅蛋白選擇性吸收，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而引起血管閉塞，起到使瘢痕組織“褪紅”的效果，減少瘢痕的營(yíng)養(yǎng)供給；由于紅斑性瘢痕中血管管徑微小、彌漫、表淺，因此IPL/DPL可作為首選“褪紅”設(shè)備對(duì)瘢痕疙瘩進(jìn)行治療，主要用于充血性瘢痕的干預(yù)。因其能級(jí)較低，不易引起局部皮膚損傷。在一份對(duì)109位患者的瘢痕疙瘩或增生性瘢痕單獨(dú)使用IPL治療的臨床觀察中，92.5%的患者改善顯著[16]。實(shí)際使用中，IPL聯(lián)合其他瘢痕疙瘩治療方法，有很好的協(xié)同治療效果。在瘢痕內(nèi)類(lèi)固醇注射的臨床觀察研究中，86名患者瘢痕內(nèi)皮質(zhì)醇注射的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用450～1 200 nm波段的IPL進(jìn)行治療 （能量30～40 J/cm2，脈沖時(shí)間 2.1～10 ms，脈沖間隔時(shí)間 10～40 ms，每次處理間隔3周）。1年內(nèi)患者的滿(mǎn)意度、瘢痕色澤改善程度、瘢痕高度的萎縮分別達(dá)到了89.1%、88.8%及89.1%[17]。

染料脈沖激光（PDL）治療瘢痕疙瘩的基本原理是特定波長(zhǎng)的波被瘢痕疙瘩毛細(xì)血管中的血紅蛋白吸收，產(chǎn)生局部的熱效應(yīng)，導(dǎo)致毛細(xì)血管的損傷，從而封閉血管，達(dá)到抑制瘢痕疙瘩的目的。PDL的工作物質(zhì)為染料，其輸出波長(zhǎng)在一定范圍內(nèi)連續(xù)可調(diào)，目前常用的波長(zhǎng)為595 nm、585 nm和510 nm[18]。Connell等[19]應(yīng)用PDL聯(lián)合瘢痕內(nèi)注射類(lèi)固醇的方式治療10例頑固性瘢痕疙瘩，有效率達(dá)70%。在后續(xù)的多個(gè)臨床觀察研究中，發(fā)現(xiàn)PDL對(duì)瘢痕疙瘩的大小、外觀、硬度均有較大程度的改善，若聯(lián)合瘢痕內(nèi)類(lèi)固醇或5-Fu注射，具有很好的協(xié)同治療效果[20-21]。進(jìn)一步的研究顯示，在治療瘢痕疙瘩或增生性瘢痕時(shí)，較短脈沖激光的預(yù)后更佳（0.45 ms vs.40 ms）[22]，這可能是由于較短脈沖的激光作用時(shí)間遠(yuǎn)小于其TRT，光熱效應(yīng)破壞瘢痕組織中的微血管的針對(duì)性更強(qiáng)。

KTP是一種倍頻的摻汝∶釔鋁石榴石激光，該激光將Nd∶YAG光束通過(guò)晶體轉(zhuǎn)換成532 nm的綠光，該波長(zhǎng)較接近血紅蛋白的第二個(gè)吸收峰542 nm，但同時(shí)也很接近黑色素的吸收峰。為減少術(shù)后色沉的發(fā)生，目前KTP用于增生性瘢痕的研究很少[12]。

Nd∶YAG為波長(zhǎng)為1 064 nm的紅外光，分為連續(xù)輸出和脈沖輸出兩種模式。Nd∶YAG激光通過(guò)對(duì)血紅蛋白產(chǎn)生非特異性熱凝固作用，造成瘢痕內(nèi)血管閉塞，另外，因其非特異性的光熱作用，在治療過(guò)程中也可導(dǎo)致瘢痕基質(zhì)組織變性壞死，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，在治療侵襲性生長(zhǎng)的瘢痕疙瘩時(shí)，選擇Nd∶YAG激光需特別謹(jǐn)慎。Nd∶YAG可有效抑制瘢痕疙瘩的Ⅰ型膠原增生。但近年來(lái)的部分臨床觀察證實(shí)，Nd∶YAG對(duì)改善瘢痕疙瘩的厚度、色澤等均有一定的效果[23-24]，但與增生性瘢痕相比，Nd∶YAG對(duì)瘢痕疙瘩的改善程度有限，臨床復(fù)發(fā)率較高[24]。這也側(cè)面說(shuō)明了增生性瘢痕與瘢痕疙瘩具有不同的病理生理機(jī)制。

4 激光應(yīng)用于瘢痕疙瘩中“瘢痕組織”的觀點(diǎn)

瘢痕疙瘩組織中，除了上述的大量增生的毛細(xì)血管外，還有大量的“瘢痕組織”，此類(lèi)組織主要由大量異常增生的成纖維細(xì)胞組成，另有較多的肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞間大量Ⅰ型膠原沉積，并含有較多的黏液間質(zhì)。不同于增生性瘢痕，瘢痕疙瘩在受到外界損傷等刺激時(shí)，更有可能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞大量增生，進(jìn)而刺激瘢痕疙瘩的進(jìn)一步浸潤(rùn)生長(zhǎng)。

剝脫點(diǎn)陣激光（AFL），常見(jiàn)有波長(zhǎng)為10 600 nm的CO2點(diǎn)陣激光和波長(zhǎng)為2 940 nm的Er∶YAG點(diǎn)陣激光；非剝脫點(diǎn)陣激光（NAFL）常見(jiàn)有1 550 nm波長(zhǎng)的鉺玻璃激光和1 064 nm、1 320 nm、1 440 nm的Er∶YAG點(diǎn)陣激光，以及臨床用于皮膚瘢痕治療的光電治療技術(shù)，如微等離子（Micro-plasma）、點(diǎn)陣微等離子技術(shù) （Fractional micro-plasma radiofrequency technology，F(xiàn)MRT）等，均是作用于“瘢痕基質(zhì)”的光電治療技術(shù)。此類(lèi)技術(shù)分別在治療增生性瘢痕、凹陷性瘢痕、陳舊性瘢痕等方面具有較為獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但在治療瘢痕疙瘩時(shí)，建議謹(jǐn)慎使用。因以上各類(lèi)光電技術(shù)均可造成新的皮膚損傷，可引起瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)及加重。

5 展望

由于復(fù)雜的病理機(jī)制，目前瘢痕疙瘩臨床上并沒(méi)有較好的根治性手段。臨床上，往往根據(jù)患者自身特點(diǎn)，采用一種或多種治療手段，制定適宜的個(gè)體化治療方案。隨著光電理論及技術(shù)的不斷完善，近年來(lái)IPL/DPL、PDL技術(shù)通過(guò)靶向作用于瘢痕疙瘩中的血紅蛋白，選擇性破壞瘢痕組織中的微血管，從而抑制瘢痕生長(zhǎng)，在與其他治療手段聯(lián)合使用時(shí)，有著良好的協(xié)同治療效果，可作為瘢痕疙瘩臨床治療的一線治療手段。