2016年歐洲心臟病學會心房顫動管理指南（節選）（二）

譯者及校譯者：張瑋藝，余蘋，張瀟瀟，時彥瑩，王子璇，王春雪

（接上期）

9.4 卒中的二級預防

心房顫動患者最重要的危險因素是年齡及既往心源性卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）病史，強調這些患者使用口服抗凝藥的必要性。卒中復發風險最高的時期為首次卒中或TIA后的早期階段。

9.4.1 急性缺血性卒中的治療 對于癥狀發作4.5 h以內的患者，使用重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓是一種有效且被批準的急性缺血性卒中治療手段。口服抗凝藥患者禁忌溶栓治療。若患者服用維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA），且國際標準化比值（international normalized ratio，INR）值低于1.7；或服用達比加群，部分凝血酶活化時間（activated partial thromboplastin time，aPTT）正常，且距離末次服用＞48 h（基于專家共識），則可使用rt-PA。全身性溶栓后是否可使用特定的非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC）仍需進一步研究。接受抗凝治療的患者，發生頸內動脈或大腦中動脈遠端閉塞，若到院時間＜6 h時間窗，則可行取栓術治療。

9.4.2 短暫性腦缺血發作或缺血性卒中后啟動抗凝治療 目前卒中后如何最佳應用抗凝劑治療的相關數據缺乏（抗凝劑指肝素、低分子肝素、類肝素、華法林，新型口服抗凝劑）。在急性缺血性卒中后7～14 d應用腸外抗凝藥物與缺血性卒中復發的減少無顯著相關性[優勢比（odds ratio，OR）0.68，95%可信區間（con fi dence interval，CI）0.44～1.06]，但顱內癥狀性出血發生率顯著增加（OR2.89，95%CI1.19～7.01），且死亡率及末次隨訪時的殘疾率也有增長。梗死面積較大的卒中患者，卒中后早期應用腸外抗凝藥物帶來的出血風險大于預防卒中復發的獲益，而對于TIA或梗死面積較小的卒中患者，早期（立即）啟動或恢復抗凝治療則可獲益。因此，我們推薦心房顫動患者應根據卒中嚴重程度，于缺血性卒中后的1～12 d內啟動抗凝治療（圖9）。對于梗死面積較大的卒中患者，因為考慮到其出血轉化風險，我們推薦在復查頭顱影像后再決定啟動抗凝治療的最佳時機。長期應用口服抗凝藥治療，包括使用VKA及NOAC，均可使卒中后存活的心房顫動患者獲益，而NOAC治療似乎可使患者獲得更佳結局，因為其顱內出血及出血性卒中發生率更低（OR0.44，95%CI0.32～0.62）。有關依度沙班的詳細數據尚未公布。若患者在服用一種抗凝藥時發生了卒中或TIA，則可考慮換用另一種抗凝藥物。

圖9 卒中或短暫性腦缺血發作后的心房顫動患者抗凝治療的啟動或繼續

9.4.3 顱內出血后抗凝治療的啟動 尚無前瞻性研究探究顱內出血后啟動口服抗凝藥的獲益或風險，有顱內出血史的患者也被排除在比較NOAC和VKA的隨機試驗之外。現有證據表明，心房顫動患者的抗凝治療，可以在出血后4～8周后重新開始，尤其是當出血的原因和相關危險因素（如高血壓，見表12）已被處理時，上述治療會減少卒中（缺血性）復發及死亡率。如果恢復抗凝治療，那么應考慮使用出血風險較低的抗凝藥物。圖10為顱內出血后啟動或恢復OAC的共識意見。我們建議多學科會診協商，包括神經內科、心血管內科、神經放射科和神經外科。

卒中二級預防的推薦建議：

①不推薦心房顫動患者發生缺血性卒中后立即啟動肝素或低分子肝素抗凝治療[推薦級別Ⅲ（有害），證據級別A]；

②若患者于接受抗凝治療期間出現TIA或卒中發作，應評估患者治療依從性，并優化患者治療依從性（推薦級別Ⅱa，證據級別C）；

③若患者于接受抗凝治療期間發生中至重度缺血性卒中，則應經多學科會診，評估急性卒中出血風險后暫停抗凝治療3～12 d（推薦級別Ⅱa，證據級別C）；

④對于已發生卒中的心房顫動患者，在啟動或恢復口服抗凝治療前，應考慮使用阿司匹林作為卒中二級預防藥物（推薦級別Ⅱa，證據級別B）；

⑤不推薦INR值＞1.7（或目前應用達比加群治療，且aPTT超過正常范圍時）時使用rt-PA靜脈溶栓治療[推薦級別Ⅲ（有害），證據級別C]；

⑥推薦有卒中既往病史的心房顫動患者使用NOAC，而非VKA或阿司匹林治療（推薦級別Ⅰ，證據級別B）；

⑦不推薦TIA或卒中患者聯合使用OAC及抗血小板藥治療[推薦級別Ⅲ（有害），證據級別B]；

圖10 顱內出血的心房顫動患者抗凝治療的啟動或繼續

⑧若接受OAC治療的心房顫動患者發生腦出血，則在出血病因及相關危險因素獲得控制后4～8周可重新啟動抗凝治療（推薦級別Ⅱb，證據級別B）。

9.5 降低抗凝治療的出血風險

一項匯總了47項研究的薈萃分析結果顯示，對照試驗的VKA相關嚴重出血事件發生率為每年2.1（0.9～3.4）%，觀察性研究數據的VKA嚴重出血事件發生率為每年2.0（0.2～7.6）%。減少可治療的出血危險因素（表12），對于減少抗凝治療相關出血風險是至關重要的。

9.5.1 未控制的高血壓 血壓未達標增加口服抗凝藥物的出血風險。因此心房顫動患者進行抗凝治療時，控制收縮壓使其達標很重要。對于已知存在高血壓的患者，推薦按照現有指南進行治療。

9.5.2 既往發生出血事件 既往出血事件和貧血是接受口服抗凝藥物治療患者評估的重要部分。大多數出血事件為胃腸道出血。與華法林相比，達比加群150 mg 2次/日，利伐沙班20 mg 1次/日，依度沙班60 mg 1次/日的出血風險更高。達比加群110 mg 2次/日，阿哌沙班5 mg 2次/日的胃腸道出血風險與華法林相當。近期的觀察性研究未能重復上述結論，提示其效應較小。若患者出血部位明確且出血事件被糾正，則可以重新啟動抗凝治療。類似對于腦出血的患者，可控的出血危險因素糾正后，也可以重新啟動抗凝治療。

9.5.3 不穩定的INR值和足量的NOAC VKA治療的治療窗內時間（time therapeutic range，TTR）是嚴重出血發生的重要預測因素。因此，使用VKA治療的患者，推薦INR維持在2.0～3.0，以維持較高TTR（如≥70%）。當無法維持較高TTR時，可考慮更換使用NOAC。NOAC的劑量應根據臨床試驗中評估的減量原則使用，需考慮患者腎功能、年齡和體重。在整個心房顫動患者治療過程中，患者的知情和認可是至關重要的。

9.5.4 酗酒 酗酒是接受抗凝治療患者出血的危險因素之一，會造成患者治療的低依從性，肝病、靜脈曲張出血和嚴重外傷發生風險的增加。在應用口服抗凝藥時，應糾正患者酗酒及酒精濫用的問題。

9.5.5 跌倒和癡呆 跌倒及癡呆與心房顫動患者的死亡率增加相關，但尚無證據表明跌倒和癡呆增加顱內出血的風險。因此，僅當患者伴有難以控制的嚴重跌倒事件時（如癲癇或進行性伴向后跌倒的多系統萎縮），或者對于部分癡呆患者，照料者不能保證其治療依從性和持續性時，患者不應接受抗凝治療。

9.5.6 基因型檢測 除食物及藥物的作用外，多種基因變異類型也影響VKA的代謝。已有多項臨床對照研究評估了是否可通過基因檢測調整VKA使用劑量。基因型檢測對華法林的TTR和出血風險影響很小，目前不推薦臨床使用。

9.5.7 口服抗凝藥物的橋接時間 大多數心臟介入治療（如經皮冠狀動脈介入治療和心臟起搏器置入術）可在繼續抗凝治療的情況下安全進行。當需要中斷OCA治療時，除有機械瓣膜的患者外，橋接治療并不能使患者獲益。一項納入1884例心房顫動患者的隨機試驗中，中斷抗凝治療的動脈栓塞發病率不比肝素橋接治療高（中斷抗凝治療組0.4%，肝素橋接治療組0.3%），而且能降低嚴重出血事件發生風險（中斷抗凝治療1.3%，肝素橋接治療組3.2%）。應該減少中斷OAC治療的情況，以預防卒中發生。

9.6 心房顫動患者抗凝治療中出血事件的管理

9.6.1 輕、中、重度出血事件的管理 接受抗凝治療的心房顫動患者發生出血事件時應進行整體評價，包括評估出血部位、發病情況、出血嚴重程度、末次服用OAC及其他抗栓藥物時間及其他影響出血風險的因素，如慢性腎臟疾病、酗酒及合并用藥情況。實驗室檢查應包括血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板計數、腎功能，對于服用VKA的患者，還應監測凝血酶原時間、aPTT和INR。除使用達比加群的患者可檢測aPTT外，服用NOAC的患者行凝血象檢查不能提供太多有效信息。有更多更加具體的實驗室檢查，包括服用達比加群時可檢測稀釋凝血酶凝固時間，使用Ⅹa因子抑制劑時可行抗Ⅹa因子校準定量分析。然而，上述試驗不能隨時使用，并且對出血的治療是不必要的。

我們對服用OAC患者的出血事件提出了診療流程（圖11）。輕度出血事件發生時可使用支持治療，如機械壓迫止血或小的外科手術止血。口服VKA的患者，服用下次藥物的時間可推遲。NOAC的血漿半衰期為12 h，在一次延遲服用或停止服用藥物后12～24 h，患者凝血功能可提高。治療中度出血需要輸血和補液治療。應迅速行出血病因診斷及治療的相關干預措施（如胃鏡檢查）。若發病2～4 h內使用了NOAC，可使用活性炭和（或）洗胃減少藥物進一步吸收。透析可清除達比加群，但對其他NOAC無效。

發生重度出血或危及生命的出血事件時，需即刻啟用抗凝治療逆轉治療。應有經過認可、記錄在案且便于獲取的關于治療危及生命出血事件的管理流程，以保證啟動足夠的治療措施。對于口服VKA的患者，新鮮血漿提高凝血功能的作用較維生素K更加迅速，而凝血酶原復合物的作用甚至較血液凝固速度更快。登記研究數據表明，對于經VKA治療發生顱內出血且INR值≥1.3的患者，聯合應用血漿和凝血酶原復合物與最低死亡率相關。在一項納入188例患者的多中心隨機試驗中，對于接受緊急手術或有創治療的患者，Ⅳ因子凝血酶原復合物逆轉INR值的速度較血漿更快。患者使用NOAC治療后發生嚴重出血事件，且無特定解毒劑時，也可考慮使用凝血酶原復合物治療。

圖11 活動性出血患者接受抗凝治療的管理

目前幾種NOAC對應的拮抗劑正在研發。Idarucizumab（于2015年被美國食品藥品管理局及歐洲藥品管理局批準）是可臨床使用的人抗體片段，能與達比加群迅速結合，劑量依賴性逆轉達比加群的抗凝效果，而不會過度糾正凝血功能或引起血栓形成。Andexanet alpha是缺乏酶活性的重組人Ⅹa因子，可在使用后數分鐘內逆轉Ⅹa因子治療后健康受試者的抗凝血作用。隨著藥物的應用，會出現凝血活動標志物增高，但該變化是一過性的，且無確定的臨床相關性。其他正在研究的拮抗劑包括ciraparantag（PER977），可同時逆轉直接凝血酶抑制劑、Ⅹa因子抑制劑及間接依諾肝素抑制劑。但上述拮抗劑在臨床應用前需經進一步評估。

9.6.2 既往發生出血事件或存在出血風險的心房顫動患者應用口服抗凝藥 控制活動性出血時應該停止抗凝治療，但出血后絕對禁忌長期口服抗凝藥是少見的。當輕度出血是阻礙抗凝治療的因素時，換一種抗凝劑是合理的。許多出血的原因或誘因是可被治療或去除的，包括未控制的高血壓、胃腸道潰瘍及顱內動脈瘤。臨床中出血事件后重新啟動抗凝治療是合理的。

建議或停止抗凝治療應該由多學科的團隊進行決策，且應在平衡出血和卒中復發風險，及比較多種預防卒中復發治療方法的出血風險后進行。左心耳封堵或切除術可作為部分患者的替代療法。

出血管理的推薦建議：

①接受抗凝治療的患者若存在高血壓，則推薦控制血壓，以減少出血風險（推薦等級Ⅱa，證據級別B）；

②使用達比加群時，若患者年齡＞75歲，則應減少劑量（110 mg 2次/日），以降低出血風險（推薦等級Ⅱb，證據級別B）；

③胃腸道出血風險較高的患者，推薦使用VKA或其他NOAC治療，而不推薦使用達比加群150 mg 2次/日，利伐沙班20 mg 1次/日或依度沙班60 mg 1次/日（推薦等級Ⅱa，證據級別B）；

④對于所有考慮接受OAC治療的心房顫動患者，應建議避免或輔助治療其酗酒的問題（推薦等級Ⅱa，證據級別C）；

⑤啟動VKA治療前，不推薦進行基因檢測[推薦等級Ⅲ（無獲益），證據級別B]；

⑥出血事件后，經多學科治療小組評估適宜的患者可考慮重新啟動OAC治療，治療小組應比較不同抗凝治療及卒中預防治療方法，增強可疑出血及卒中危險因素管理（推薦等級Ⅱa，證據級別B）；

⑦對于存在嚴重活動性出血的心房顫動患者，解決出血原因前，推薦暫停OAC治療（推薦等級Ⅰ，證據級別C）。

9.7 抗凝和抗血小板藥物聯合治療

目前的試驗及登記研究中，約有15%的心房顫動患者有心肌梗死病史。約5%～15%的心房顫動患者在某一階段需行支架植入。在此情況下，應謹慎考慮抗栓治療方案，平衡出血風險、卒中風險及急性冠狀動脈綜合征風險（acute coronary syndromes，ACS）。聯合應用OAC及抗血小板治療，尤其是三聯治療，增加了嚴重出血的絕對風險。近期一項薈萃分析，納入了30 866例近期發生ACS的患者，評估在單藥抗血小板治療（4135例）及雙聯抗血小板治療（26 731例）基礎上聯合NOAC治療的效果。增加NOAC治療可增加79%～134%的出血風險，而僅輕微降低了非心房顫動患者的缺血事件復發風險。對于穩定的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，且既往12個月內無ACS和（或）冠狀動脈介入治療的心房顫動患者，推薦單一使用OAC治療，而不應聯用抗血小板藥物。對于治療ACS和冠狀動脈支架術后的患者，短期三聯應用OAC、氯吡格雷和阿司匹林治療是可行的（圖12）。

9.7.1 需口服抗凝藥物治療的急性冠狀動脈綜合征及經皮冠狀動脈介入術后患者的抗栓治療 心房顫動患者冠狀動脈介入治療術后的最佳聯合抗栓治療方案或持續時間尚不明確，但由于存在持續的出血風險，故治療僅應持續較短時間。經特別專家小組評估的專家共識提出以下原則：有卒中風險的心房顫動患者、有機械瓣膜的患者及近期發生或復發深靜脈血栓或肺栓塞的患者，應該在支架術中及術后繼續OAC治療。通常情況下，推薦短期應用三聯治療（OAC、阿司匹林及氯吡格雷），橋接雙聯治療（OAC加單聯抗血小板治療）（圖13）。當開始使用NOAC時，共識推薦心房顫動患者應使用可預防卒中的最小劑量。目前不推薦使用比3期臨床試驗推薦劑量更低的藥物劑量，更低劑量的效果仍待對照試驗評估。不推薦心房顫動患者聯合使用阿司匹林、氯吡格雷、小劑量利伐沙班（2.5 mg 2次/日）預防卒中事件發生。

三聯治療時應避免使用普拉格雷或替格拉唑，除非明確需要上述藥物（如支架后聯合應用阿司匹林及氯吡格雷治療，仍發生支架血栓），因使用上述藥物缺乏證據，且較氯吡格雷有更高的嚴重出血事件風險。正在進行的臨床試驗將在未來評估上述聯合治療效果。

圖12 需抗凝治療的心房顫動患者發生急性冠狀動脈綜合征后的抗栓治療

口服抗凝治療及冠狀動脈支架術后患者的最佳抗血小板及抗凝治療方案研究（What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing，WOEST）評估了不用阿司匹林而僅用氯吡格雷聯合OAC治療的效果。573例抗凝治療患者接受了經皮冠狀動脈介入治療（70%的患者伴有心房顫動），將其隨機分氯吡格雷（75 mg 1次/日）聯合OAC的雙聯治療組，及OAC聯合氯吡格雷及阿司匹林的三聯治療組。與三聯治療組相比，雙聯治療組的出血率更低，主要表現為輕度出血事件減少。兩組患者心肌梗死、卒中、目標血管重建及支架血栓發生率無差異（盡管事件發生數量較少），但雙聯治療組1年時全因死亡率更低（2.5%vs6.4%）。盡管該研究樣本量較小，不能評估兩組患者缺血結局事件，但OAC及氯吡格雷雙聯治療可能在未來代替三聯治療，作為心房顫動患者發生ACS和（或）冠狀動脈介入治療后患者的治療方案。

口服抗凝藥及抗血小板藥聯合治療的推薦建議：

圖13 需口服抗凝藥治療的心房顫動患者選擇性經皮介入治療后的抗栓治療

①伴穩定冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的心房顫動患者選擇性冠狀動脈支架術后若存在卒中風險，推薦聯合使用阿司匹林、氯吡格雷及口服抗凝藥三聯治療1個月，預防冠狀動脈及腦血管缺血事件發生（推薦等級Ⅱa，證據等級B）；

②伴ACS及支架植入術后的心房顫動患者，若存在卒中風險，則推薦聯合應用阿司匹林、氯吡格雷及口服抗凝藥三聯治療1～6個月，預防冠狀動脈及腦血管缺血事件發生（推薦等級Ⅱa，證據等級C）；

③伴ACS而未行支架植入術的心房顫動患者，若存在卒中風險，推薦聯合應用口服抗凝藥物及阿司匹林或氯吡格雷雙聯治療12個月，預防冠狀動脈及腦血管缺血事件發生（推薦等級Ⅱb，證據等級C）；

④抗栓治療，尤其是三聯治療應短期使用，且應平衡冠狀動脈事件復發風險及出血風險（推薦等級Ⅱa，證據等級B）；

⑤對于部分患者，聯合應用任一口服抗凝藥物及氯吡格雷（75 mg 1次/日）的雙聯治療可代替三聯治療作為起始治療（推薦等級Ⅱb，證據等級C）。