連續性血液凈化聯合甲磺酸加貝酯對重癥急性胰腺炎的治療效果及作用機制

何書典，楊遠征，莊桂鳳，吳國平

(1海南醫學院第二附屬醫院東湖分院，海口570203；2海南醫學院第一附屬醫院)

連續性血液凈化聯合甲磺酸加貝酯對重癥急性胰腺炎的治療效果及作用機制

何書典1，楊遠征2，莊桂鳳2，吳國平2

(1海南醫學院第二附屬醫院東湖分院，?？?70203；2海南醫學院第一附屬醫院)

目的探討連續性血液凈化聯合甲磺酸加貝酯治療重癥急性胰腺炎(SAP)的臨床效果及作用機制。方法選取SAP患者62例，隨機分為觀察組和對照組各31例。兩組均給予常規處理及連續性血液凈化，觀察組再靜滴甲磺酸加貝酯，兩組均連續治療5 天。療程結束時統計兩組臨床癥狀緩解時間，評價臨床療效，采用ELISA法檢測治療前后血清淀粉酶(AMY)、細胞間黏附分子1(ICAM-1)及二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸，統計治療期間兩組不良反應發生率。結果觀察組惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、發熱緩解時間均較對照組縮短(P均<0.05)。觀察組總有效率93.55%，高于對照組的70.97%(P<0.05)。兩組治療后血清AMY、ICAM-1及DAO、D-乳酸水平均較治療前降低(P均<0.01)，且觀察組降低更顯著(P均<0.05)。治療期間觀察組不良反應發生率為19.35%，對照組為12.90%，兩組比較P>0.05。結論連續性血液凈化聯合甲磺酸加貝酯治療SAP效果優于單獨連續性血液凈化；抑制炎癥反應、改善腸黏膜功能可能是其作用機制。

重癥急性胰腺炎；甲磺酸加貝酯；連續性血液凈化；淀粉酶；細胞間黏附分子1

重癥急性胰腺炎(SAP)病情危重、進展迅速，患者病死率高。SAP的發病機制主要為胰液對胰腺及其周圍組織的自身消化，導致炎癥因子及細胞因子異常激活、內環境及微循環紊亂等[1～3]。連續性血液凈化是目前臨床治療SAP的主要措施，可將患者血液中的內毒素、炎癥介質、細胞因子及其他中小分子毒性物質、代謝產物等有效清除，改善酸堿及水電解質失衡，恢復臟器功能，預防多器官功能障礙[4～6]。甲磺酸加貝酯屬于人工合成非肽類絲氨酸蛋白酶抑制劑，可抑制凝血酶、纖維蛋白溶酶、激肽釋放酶、胰蛋白酶等活性，阻止上述酶物質所致病理損害[7,8]。但是，目前關于連續性血液凈化聯合甲磺酸加貝酯治療SAP的臨床效果及作用機制報道較少。為此我們進行本研究，現將研究過程及結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年3月～2017年2月我院收治的SAP患者62例，男39例、女23例，年齡23～64(43.67±12.71)歲，發病至入院時間7.9～63.4(35.54±11.13)h。納入標準：符合第八版《內科學》中SAP臨床診斷標準[9]；血清淀粉酶(AMY)高于正常值3倍以上；發病至入院時間≤72 h；知曉本研究干預方案，簽署同意書。排除標準：肝腎功能嚴重障礙；過敏體質或對研究藥物有過敏史；并發其他血液系統、免疫系統病變及嚴重感染性疾?。患{入研究前3個月內接受免疫抑制劑治療；哺乳期及妊娠期女性；并發上消化道潰瘍穿孔、腸梗阻。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組31例。兩組性別、年齡、發病至入院時間均具有可比性。

1.2 治療方法 兩組入院后均給予常規解痙、鎮痛、鎮靜、營養支持、液體復蘇、抗休克、胃腸減壓等常規治療，并給予連續性血液凈化干預。連續性血液凈化的具體方法：經右股靜脈插管或頸內靜脈置管并留置單針雙腔導管構建體外循環，選取連續性靜脈-靜脈血液濾過模式(CVVH)。設備為Braun Dipact CRRT血濾機(德國)、F60聚砜膜血濾器(面積為1.2 m2)。經后稀釋方式輸入置換液(25%硫酸鎂1 mL+10%葡萄糖酸鈣30 mL+10%氯化鈉注射液5 mL+5%碳酸氫鈉注射液125 mL+0.9%氯化鈉注射液2 000 mL)，輸入速度為1 500～2 000 mL/h，血流量為150～200 mL/min。參照全天治療量和生理需求量確定超濾量，對無出血傾向患者給予普通肝素抗凝，初始劑量為0.3～0.5 mg/kg，后追加至2～10 mg/h，參照所測得凝血酶時間及活化部分凝血酶原時間調整抗凝劑量；定時采取置換液對濾器及管路進行沖洗。觀察組再給予甲磺酸加貝酯(哈爾濱三聯藥業股份有限公司，國藥準字H20058489)靜滴，0.3 g甲磺酸加貝酯+5%葡萄糖液500 mL，1次/d。兩組均連續治療5 天。

1.3 相關指標觀察 ①癥狀緩解時間：療程結束時統計兩組臨床癥狀包括惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、發熱的緩解時間。②臨床療效：療程結束時統計兩組臨床療效。顯效：實驗室相關生化指標水平恢復正常，癥狀及體征消失；有效：實驗室相關生化指標水平明顯改善，影像學檢查顯示胰腺水腫、壞死吸收>50%；無效：未達上述標準?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%[10]。③血清AMY、細胞間黏附分子1(ICAM-1)及二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸：治療前后分別抽取兩組空腹靜脈血4 mL，離心后取血清，采用ELISA法檢測AMY、ICAM-1及DAO、D-乳酸。具體步驟參照試劑盒說明書。試劑盒均購自南京凱基生物科技發展有限公司。④不良反應：統計治療期間兩組不良反應發生率。

2 結果

2.1 兩組癥狀緩解時間比較 觀察組惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、發熱緩解時間均較對照組縮短(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組癥狀緩解時間比較

注：與對照組比較，*P<0.01。

2.2 兩組療效比較 觀察組顯效16例、有效13例、無效2例，總有效率93.55%；對照組顯效8例、有效4例、無效9例，總有效率70.97%；兩組總有效率比較P<0.05。

2.3 兩組血清AMY、ICAM-1及DAO、D-乳酸水平比較 兩組治療前血清AMY、ICAM-1及DAO、D-乳酸水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，治療后四項指標均較治療前降低(P均<0.01)，且觀察組降低更顯著(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組血清AMY、ICAM-1及DAO、D-乳酸水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.4 兩組不良反應發生率比較 治療期間觀察組發生腎肝功能損傷3例、感染性休克2例、頭痛2例，不良反應發生率為19.35%；對照組發生腎肝功能損傷2例、感染性休克1例、頭痛1例，不良反應發生率為12.90%；兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

在SAP發生及進展過程中存在全身炎性反應，大量炎性因子釋放引發瀑布級聯反應，嚴重者可發展為多器官功能障礙綜合征[10]。因此，消除體內炎性介質、減輕炎癥反應程度對提高療效、改善SAP患者預后意義重大。

連續性血液凈化主要利用彌散、對流及吸附等原理，將機體中代謝產物、內毒素、炎性因子等清除，調節酸堿失衡及水電解質紊亂，提高機體內環境穩定性及免疫功能，廣泛應用于急性中毒、終末期腎病、SAP等疾病的治療[11～14]。甲磺酸加貝酯為非肽類蛋白水解酶抑制劑，具有無免疫原性、毒副作用小、分子量小等特征，是國際上用于胰腺炎治療的第一個化學合成藥物，可用于慢性胰腺炎急性發作、急性胰腺炎等疾病的治療[15,16]。甲磺酸加貝酯可作為靶蛋白酶假性底物緊密結合于反應部位，抑制對應蛋白酶活化及其所致的炎性級聯反應。有研究報道，甲磺酸加貝酯可抑制結合于α2-白球蛋白的胰蛋白酶活性，減輕胰腺組織病變程度、脂肪組織壞死程度等，降低血清尿素氮水平及脂肪酶、淀粉酶活性，并且可對C1脂酶及血管舒緩素產生極強的抑制作用，從而改善其所致的生理病理改變[17]。有研究發現，甲磺酸加貝酯對血纖維蛋白溶解酶活性的抑制率可達100%，對胰蛋白酶酪蛋白A水解活性的抑制率可達91.5%[18]。本研究兩組患者在常規治療基礎上均進行連續性血液凈化，觀察組再靜滴甲磺酸加貝酯，結果顯示觀察組臨床癥狀緩解時間均短于對照組，臨床療效好于對照組，且未增加不良反應；提示連續性血液凈化聯合甲磺酸加貝酯可提高治療效果，且安全性較好。

AMY主要來自胰腺，正常生理狀態下其血清含量較低，但胰腺發生炎癥病變時其水平異常增高，且其水平變化與SAP患者病情及體內炎癥反應程度密切相關[19]。ICAM-1為免疫球蛋白家族重要成員，表達于血管內皮細胞，介導細胞與細胞外基質及細胞間的黏附作用，其水平升高促進炎癥進展[20]。ICAM-1水平增高，可損傷血管內皮細胞，加劇體內炎癥反應程度，促進疾病進展[21]。本研究兩組治療后血清AMY、ICAM-1水平均較治療前降低，且觀察組降低更顯著；提示連續性血液凈化聯合甲磺酸加貝酯較單獨連續性血液凈化更有利于減輕SAP患者體內炎癥反應程度，甲磺酸加貝酯可能對體內炎性因子活性具有直接抑制作用。D-乳酸是胃腸道細菌的代謝產物，不被人體胃腸道吸收。DAO為小腸黏膜上層絨毛中的細胞內酶，其活化程度和上皮細胞合成關系密切。SAP患者胃腸道黏膜通透性增加，致使大量DAO及D-乳酸經受損腸黏膜進入血液循環，二者的血清水平明顯增加，且其水平變化可反映腸黏膜受損程度。本研究中兩組治療后血清DAO、D-乳酸水平均降低，且觀察組降低更顯著；表明聯合治療可促進腸黏膜功能恢復，進而提高治療效果。

綜上所述，連續性血液凈化聯合甲磺酸加貝酯治療SAP效果優于單獨連續性血液凈化，可快速緩解患者臨床癥狀，且不增加不良反應；抑制炎癥反應、改善腸黏膜功能可能是其作用機制。

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吳國平(E-mail： 13307591111@163.com)

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2017-07-22)