微流控紙芯片專利技術(shù)綜述

張若劍 劉俊

【摘 要】微流控芯片具有樣本需求量少、高通量、分析速度快、成本低、集成度高、多元化、可定制等諸多優(yōu)點，是醫(yī)藥生物以及化學領(lǐng)域的新興的實驗裝置和熱門的研究方向。紙芯片是一類新的、具有獨特優(yōu)勢的微流控芯片類型，特別適于一次性分析。本文利用國內(nèi)外專利數(shù)據(jù)庫對關(guān)于微流控紙芯片的專利技術(shù)進行了數(shù)據(jù)分析。

【關(guān)鍵詞】微流控；紙芯片；疏水劑；蠟印

中圖分類號： TN492 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）24-0198-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.24.095

0 引言

微流控（Microfluidics）是一種在微米尺度上操作、控制流體的技術(shù)。微流控芯片是微流控技術(shù)實現(xiàn)的平臺。通過分析儀器的集成化、微型化，可把實驗室中的分析儀器功能集成到幾個平方厘米大小的芯片上。傳統(tǒng)的微流控芯片主要以玻璃、硅片、高聚物等材料作為基底，以微通道為網(wǎng)絡(luò)，將微泵、微閥、微電極、微反應(yīng)器、檢測元件等功能器件像集成電路一樣集成在微芯片上。

紙基微流控芯片即“微流控紙分析器件”（microfluidic paper-based analytical devices，μPADs）的概念，通過各種微細加工技術(shù)，在濾紙上構(gòu)建流體通道網(wǎng)絡(luò)及相關(guān)分析器件，建立“紙上微型實驗室”（lab-on-paper）[1]。μPADs將濾紙廉價易得、生物相容性好等特點與微流控芯片的傳統(tǒng)優(yōu)勢相結(jié)合，一經(jīng)提出就引起了廣泛的關(guān)注[2]。

紙基微流控芯片特別適于制作“用后即棄”的一次性分析傳感器，具有巨大的應(yīng)用潛力。

（1）紙基微流控芯片的加工技術(shù)

紙芯片的加工技術(shù)，除了光刻等傳統(tǒng)的微電子加工技術(shù)之外，還包括紙質(zhì)的常規(guī)加工工藝，如印刷技術(shù)等。濾紙的加工方式豐富，與微流控芯片的技術(shù)需求相結(jié)合，形成了很多區(qū)別于傳統(tǒng)微流控芯片加工手段的獨特工藝。

紙芯片得以實現(xiàn)流體控制和分析檢測的前提，是在濾紙基底上形成親/疏水通道網(wǎng)絡(luò)。基片加工技術(shù)從疏水物質(zhì)與濾紙的結(jié)合方式上，可分為物理吸附與化學結(jié)合；從疏水材料的分配和處理手段上，可分為光刻、等離子體處理、印刷、繪圖、激光刻蝕；還可根據(jù)對濾紙本身的處理，分為裁切、疊加、雕刻、粘貼等技術(shù)。在紙芯片的加工過程中，經(jīng)常需要對同一紙基進行不同的加工技術(shù)結(jié)合處理。尤其是三維紙芯片，在完成了表面疏水區(qū)域的圖案化之后，還需要將多片紙基質(zhì)裁切、疊加、打孔、粘貼，以形成三維尺度上的微流控通道。

（2）紙基微流控芯片的檢測技術(shù)

微流控紙芯片的檢測技術(shù)包括比色法、化學發(fā)光法、熒光檢測、電化學發(fā)光法、電化學法、表面增強拉曼光譜等。

比色分析法以分析物和底物之間的顯色反應(yīng)為基礎(chǔ)，通過比較或測量有色產(chǎn)物的顏色變化或顏色強度來定性或定量檢測待測組分。

化學發(fā)光法是依據(jù)反應(yīng)過程中某一時刻的化學發(fā)光強度來定量的一種分析方法，當被測物接觸到檢測區(qū)時，產(chǎn)生明顯的發(fā)光效果。

熒光分析法是利用熒光物質(zhì)經(jīng)激發(fā)光照射所發(fā)出的熒光對其進行定性或定量分析的方法，紙基中可能存在的增白劑對檢測會造成一定干擾，但熒光分析本身仍具有很高的適用性。紙基微流控芯片的熒光檢測通常與生物親和吸附作用結(jié)合。

電化學發(fā)光又稱電致化學發(fā)光，采用電化學發(fā)光法進行分析物檢測的微流控芯片，在檢測區(qū)需要構(gòu)建電極體系，通常采用絲網(wǎng)印刷或電子束蒸發(fā)、光刻法等技術(shù)產(chǎn)生三電極體系，并負載化學發(fā)光試劑，通過施加一定電壓，待測物與發(fā)光試劑發(fā)生電化學發(fā)光反應(yīng)，獲得發(fā)光信號后，可由信號強度得到待測物濃度。電化學法同樣是在紙基上構(gòu)建三電極體系，使用伏安法等具體檢測方法檢測樣品中待測物的含量。

電化學檢測是以電極為傳感器，將待測組分的化學信號轉(zhuǎn)化為電信號來進行測定的方法相較于光學檢測技術(shù)，該方法所受的背景干擾更小，靈敏度更高。

表面增強拉曼散射（SERS）是指吸附在粗糙金屬表面或膠質(zhì)金屬顆粒上樣品的拉曼信號放大現(xiàn)象。濾紙因其微米級的粗糙度和多孔纖維結(jié)構(gòu)，在作為金屬納米粒子的負載基底時，表現(xiàn)出較大的優(yōu)越性。

1 專利分析

本文通過非專利庫、專利庫檢索獲得常用的中英文檢索詞，在CNABS、CNTXT、DWPI中構(gòu)建檢索式進行檢索，數(shù)據(jù)截止到2016年6月，獲得的全部500篇左右專利文獻進行人工篩選和標引。

可以看出，中國與世界申請量的年趨勢基本趨同，在2008年之前緩慢發(fā)展，2008年之后快速提升。這是因為真正的微流控紙芯片作為一個獨立的概念在2007年才被提出。在此前的微流控芯片中雖然也用到了紙，但是主要作為流體驅(qū)動器件，或是普通的基片。真正的紙基紙芯片，是在紙質(zhì)基片上加工出疏水區(qū)和親水通道。

1.1 微流控制芯片領(lǐng)域的主要申請人

本領(lǐng)域的主要申請人集中在高校和科研院所。其中，本領(lǐng)域基礎(chǔ)專利的申請人哈佛學院和莫納什大學均未在微流控紙芯片領(lǐng)域進行大量布局。說明當前微流控紙芯片領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化程度較低，還停留在實驗室階段。這可能是因為微流控紙芯片在成本和性能之間還沒有取得一個較好的平衡，在操作性能，集成度上無法與傳統(tǒng)的微加工硅片基、玻璃基、高聚物基或金屬基的微流控芯片競爭。相對于普通的試紙分析技術(shù)也無法形成全面的優(yōu)勢。

1.2 紙芯片基片處理技術(shù)分布

從上圖可以看出，紙芯片的主流處理技術(shù)仍為噴蠟打印。這是紙芯片的定位決定的。紙本身屬于廉價的材料，而工業(yè)用的疏水蠟的成本相對于紙更是可以忽略不計。蠟印加工步驟簡單，僅需設(shè)計圖案，噴蠟打印然后烘烤即可形成成品的二維紙芯片。雖然蠟印存在圖案化不夠精確的問題，但其成本優(yōu)勢巨大，與紙芯片的固有優(yōu)勢結(jié)合穩(wěn)固。以目前的微流控紙芯片的發(fā)展趨勢來看，蠟印仍是一種有前途的基片加工方法。

1.3微流控紙芯片檢測方法專利分布

可以看出，比色法檢測為主要的紙芯片檢測方法，可能因為比色法的反應(yīng)條件較為簡單，也不需要額外的檢測設(shè)備，僅需要將顯色試劑負載于紙上，肉眼或普通的相機即可進行分析。比色法也是傳統(tǒng)的試紙檢測中常用的檢測方法，與紙基的適應(yīng)性非常好。電化學法、熒光法、電化學發(fā)光法在紙芯片檢測方法中也占據(jù)重要地位。其中，電化學法與電化學發(fā)光法是微流控領(lǐng)域常規(guī)的檢測方法，當紙基引入微流控領(lǐng)域時，也沿用了這些檢測手段。熒光法、化學發(fā)光法、表面增強拉曼光譜屬于傳統(tǒng)的分析檢測技術(shù)在紙芯片領(lǐng)域中的新應(yīng)用，均具有靈敏度高、檢測限低的特點，其中化學發(fā)光法由于設(shè)備簡單，更易微型化、集成化，在微流控紙芯片檢測中的應(yīng)用日益增多。

2 結(jié)語

大量的關(guān)于紙基微流控芯片的新的加工技術(shù)和應(yīng)用，以技術(shù)文獻而非專利的形式呈現(xiàn)，這也從一個側(cè)面說明了紙基微流控芯片的大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用還不成熟。當前的紙基微流控芯片僅為微流控技術(shù)的一個非主要分支，但紙基作為一種廉價、易加工的多孔親水材料，在微流控材料中有著不可替代的地位，隨著新的加工工藝的進展，以及檢測精度的提高，紙基微流控芯片將會有更廣闊的前景。

【參考文獻】

[1]蔣艷，等.微流控紙芯片的加工技術(shù)及其應(yīng)用，化學進展，2014，26（1）：167-177.

[2]田恬，等.紙芯片微流控技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用，分析測試學報，2015，34（3）257-267.