六味地黃丸對(duì)更年期綜合征患者神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的影響

王鈺婷 周咸莉 胡 赟

(1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院國(guó)際醫(yī)療部中醫(yī)科,南京,210019; 2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院中醫(yī)科,南京,211100)

六味地黃丸對(duì)更年期綜合征患者神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的影響

王鈺婷1周咸莉1胡 赟2

(1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院國(guó)際醫(yī)療部中醫(yī)科,南京,210019; 2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院中醫(yī)科,南京,211100)

目的:觀察六味地黃丸對(duì)更年期綜合征患者生命質(zhì)量的影響,并探討其對(duì)機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)效應(yīng)。方法:選取2011年1月至2016年1月南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院國(guó)際醫(yī)療部收治的更年期綜合征患者80例,隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組40例。2組患者均予雌二醇/醋酸炔諾酮片口服,觀察組在上述藥物治療基礎(chǔ)上加用六味地黃丸,2組均以3個(gè)月為1個(gè)療程,療程結(jié)束后比較2組臨床療效、生命質(zhì)量評(píng)分、NE(去甲腎上腺素)、DA(多巴胺)、5-HT(五羥色胺),5-HIAA(5-羥吲哚乙酸)濃度的變化。結(jié)果:1)2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前有所下降(P<0.05),其中觀察組下降的趨勢(shì)更明顯,與對(duì)照組比較(P<0.05)。2)2組治療后SF-36維度均較治療前上升(P<0.05),其中觀察組增加的評(píng)分較對(duì)照組明顯增多(P<0.05);3)2組治療后DA、5-HT、5-HIAA濃度較治療前明顯下降(P<0.05),NE含量明顯回升(P<0.05),觀察組在上述各指標(biāo)的改善程度較對(duì)照組明顯(P<0.05)。結(jié)論:六味地黃丸可明顯改善更年期綜合征患者的生命質(zhì)量,其作用機(jī)制可能通過(guò)調(diào)節(jié)患者神經(jīng)內(nèi)分泌免疫實(shí)現(xiàn)。

更年期綜合征;六味地黃丸;神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為更年期綜合征是女性卵巢功能減弱衰退甚至消失,導(dǎo)致雌激素水平下降,從而出現(xiàn)失眠多夢(mèng)、情緒煩躁、頭暈耳鳴等一系列癥狀的描述。更年期綜合征屬于中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)不調(diào)”“心悸”“臟躁”等范疇,在對(duì)其病因的認(rèn)識(shí)中清代《傅青主女科》一書中指出:“經(jīng)水早斷,似乎腎水衰涸”,揭示更年期綜合征與腎氣的盛衰關(guān)系密切,腎陰不足導(dǎo)致機(jī)體癸水枯竭,從而出現(xiàn)腎陰腎炎失調(diào)逐漸涉及肝脾兩臟,進(jìn)而影響心智神明。基于此,我們認(rèn)為從腎論治療更年期綜合征具有一定的臨床可行性。六味地黃丸由簡(jiǎn)單六味中藥組成,具有滋陰補(bǔ)腎之功效,可肝脾腎三陰并補(bǔ),基于此,本研究利用六味地黃丸治療更年期綜合征,獲得一定療效,并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步探析具體情況報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2016年1月南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院國(guó)際醫(yī)療部收治的更年期綜合征患者80例,隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組。其中觀察組40例,年齡47～61歲,平均年齡(47.32±2.92)歲,病程1～4年,平均病程(2±0.13)年。對(duì)照組40例,年齡46～60歲,平均年齡(46.15±2.01),病程1～3.5年,平均病程(2±0.14)年。2組患者在年齡、病程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)夏桂成所著《實(shí)用中醫(yī)婦科學(xué)》一書中關(guān)于腎陰虛型更年期綜合征癥狀:腰膝酸軟、頭暈?zāi)垦！⒍Q、盜汗、骨蒸潮熱、失眠健忘、心悸、月經(jīng)不調(diào)、情緒不穩(wěn)等[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)中醫(yī)診斷符合1.2者;2)近3個(gè)月內(nèi)均無(wú)服用六味地黃丸史;3)無(wú)明顯心、腦、肝臟、胃腸道、血液系統(tǒng)合并病史;4)無(wú)其他類型腎病、自身免疫性疾病史;5)知情同意并簽署知情同意書者[3]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并明顯心、腦、肝臟、血液系統(tǒng)等疾病者;2)非腎陰虛型更年期綜合征者;3)合并腫瘤、甲亢等器質(zhì)性疾病者;4)哺乳期及孕婦;5)不予簽署知情同意書者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)正在參加其他臨床試驗(yàn)的患者;2)取得隨機(jī)號(hào),但未接受全部療程治療的患者;3)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被誤入的患者;4)研究過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或出現(xiàn)病情惡化,需采取緊急措施者。

1.6 治療方法 2組患者均予雌二醇/醋酸炔諾酮片口服(丹麥諾和諾德公司,批準(zhǔn)文號(hào):X19990462),3 mg/次,1次/d。觀察組在上述藥物治療基礎(chǔ)上加用六味地黃丸(北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠,國(guó)藥準(zhǔn)字Z19993068)，8丸/次，3次/d。2組均以4周為1個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 觀察2組中醫(yī)證候積分變化 每一證候得分是將診斷這一證候的各項(xiàng)所得最高分相加而成。滿分均為30分。輕度:7～14分;中度:15～22分;重度:≥23分。

1.7.2 觀察2組F-36生命質(zhì)量表評(píng)分變化 F-36生命質(zhì)量評(píng)分表對(duì)患者治療前后生命質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定,共分為7個(gè)方面,主要包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、精力、社會(huì)功能、情感職能、精神健康。評(píng)分越高提示患者生命質(zhì)量越理想。

1.7.3 Elisa法檢測(cè)2組患者治療前后NE、DA、5-HT,5-HIAA濃度的變化 將所用抗原用包被稀釋液稀釋到適當(dāng)濃度置37 ℃,4 h,棄去孔中液體,封閉酶標(biāo)反應(yīng)孔,5%小牛血清置37 ℃封閉40 min,封閉時(shí)將封閉液加滿各反應(yīng)孔,并去除各孔中的氣泡,封閉結(jié)束后用洗滌液滿孔洗滌3次,3 min/次,洗滌3次,將稀釋好的樣品加入酶標(biāo)反應(yīng)孔中,每樣品至少加雙孔,置于37 ℃,40 min.用洗滌液滿孔洗滌3次，3 min/次.根據(jù)NE、DA、5-HT,5-HIAA試劑盒提供的參考工作稀釋度進(jìn)行37 ℃,20 min,每孔加入終止液50 μL終止反應(yīng),于20 min內(nèi)測(cè)定實(shí)驗(yàn)結(jié)果,OPD顯色后采用492 nm波長(zhǎng),TMB反應(yīng)產(chǎn)物檢測(cè)需要450 nm波長(zhǎng),檢測(cè)時(shí)一定要首先進(jìn)行空白孔系統(tǒng)調(diào)零,用測(cè)定標(biāo)本孔的吸收值與一組陰性標(biāo)本測(cè)定孔平均值的比值(P/N)表示,當(dāng)P/N大于2時(shí)作為抗體的效價(jià)(數(shù)值的大小依具體檢測(cè)要求而定)。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)證候積分變化 經(jīng)過(guò)為期4周的治療,2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前有所下降,對(duì)照組:治療前(31.46±3.3)分,治療后(17.15±1.7)分,組內(nèi)比較t=2.63,P=0.027。觀察組:治療前(31.77±2.9)分,治療后(10.29±1.2)分,組內(nèi)比較t=3.01,P=0.011。治療后2組比較t=2.47,P=0.009。

2.2 2組患者治療前后SF-36評(píng)分表變化 2組治療后SF-36維度均較治療前上升(P<0.05),其中觀察組增加的評(píng)分較對(duì)照組明顯增多(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 2組治療前后NE、DA、5-HT、5-HIAA濃度的變化 2組治療后DA、5-HT、5-HIAA濃度較治療前明顯下降(P<0.05),NE含量明顯回升(P<0.05),觀察組在上述各指標(biāo)的改善程度較對(duì)照組明顯(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

表1 2組治療前后SF-36評(píng)分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

圖1 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較圖

注：與治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較，#P<0.05

3 討論

更年期婦女因其卵巢功能下降,雌激素水平失調(diào),卵泡數(shù)量減少等原因?qū)е孪虑鹉X-垂體-性腺軸生殖內(nèi)分泌功能紊亂,從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀及體征,臨床醫(yī)學(xué)稱之為更年期綜合征。此病如果未及時(shí)處理,長(zhǎng)期發(fā)展則可導(dǎo)致相關(guān)器官發(fā)生器質(zhì)性病變,對(duì)患者的生命質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響[5]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療更年期綜合征主要以調(diào)節(jié)激素水平為主,在本研究中我們使用雌二醇/醋酸炔諾酮片進(jìn)行治療,確可收到一定療效,但根據(jù)文獻(xiàn)查閱,我們發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充雌激素雖可達(dá)到一定臨床療效,但其復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)多等導(dǎo)致治療依從性受限,故我們認(rèn)為探究治療更年期綜合征更為有效且安全的治療措施是十分必要的。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為更年期綜合征是“六七”或“七七”女性最常見(jiàn)之癥,病情復(fù)雜多變,且癥候往往輕重不一,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不同,患者常見(jiàn)腰膝酸軟、頭暈?zāi)垦┰瓴话病⒃陆?jīng)紊亂等[6]。古代醫(yī)者在闡述更年期綜合征病機(jī)時(shí)我們可知,《黃帝內(nèi)經(jīng)》云“二七而天癸至,月事以時(shí)下……七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通”。清代《傅青主女科》一書中指出:“經(jīng)水早斷,似乎腎水衰涸”,從歷代醫(yī)家描述中我們可知腎氣的盛衰與天葵的“至”與“竭”,月經(jīng)的“潮”與“止”關(guān)系極為密切,故古人云:“腎氣足則天葵至”,“天”是言其來(lái)源于先天,“癸”是言其本質(zhì)屬天干中的癸水,有陽(yáng)中之陰的意思。張仲景在《類經(jīng)·藏象類》一書中認(rèn)為“夫癸者,天之水,干名也……故天癸者,言天一之陰氣耳,因此古代亦將天葵指代月經(jīng),腎虛則天葵竭,月經(jīng)失調(diào),絕經(jīng)前后女性易出現(xiàn)“陰長(zhǎng)不足、陽(yáng)長(zhǎng)有余”體質(zhì),腎陰不足,葵水枯竭,腎之陰陽(yáng)失衡,腎陽(yáng)不足則火不暖土,出現(xiàn)脾腎陽(yáng)虛,脾與胃相表里,腎脾失司,氣血不足,上下交合失常。此外,肝腎同源,腎藏精,肝藏血,肝腎陰虛不足又常可相互影響。故我們認(rèn)為治療更年期綜合征的關(guān)鍵在于補(bǔ)腎調(diào)脾疏肝[7-9]。基于此本研究使用六味地黃丸對(duì)更年期綜合征進(jìn)行治療,通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理我們發(fā)現(xiàn)加用六味地黃丸的患者不論是在改善中醫(yī)證候積分,改善臨床癥狀等方面均有理想療效。六味地黃丸乃經(jīng)典補(bǔ)腎名方,方中熟地黃滋陰補(bǔ)腎,填精益髓,山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎,并可澀精,取肝腎同源之意,山藥補(bǔ)益脾陰,亦能固腎,三藥合用肝脾腎三臟同補(bǔ),澤瀉利濕泄腎濁,減輕熟地黃之滋膩,茯苓淡滲脾濕,助山藥之健運(yùn),牡丹皮清瀉虛熱,以制約山萸肉之溫澀,并稱三瀉[10-11]。全方以補(bǔ)為主,肝脾腎三陰并補(bǔ)。

在進(jìn)一步作用機(jī)制探討中我們對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示2組治療后DA、5-HT、5-HIAA濃度較治療前明顯下降(P<0.05),NE含量明顯回升(P<0.05),觀察組在上述各指標(biāo)的改善程度較對(duì)照組明顯(P<0.05)。NE、DA、5-HT、5-HIAA是機(jī)體重要的神經(jīng)遞質(zhì),我們考慮更年期綜合征患者前體功能不足或酪氨酸羥化酶活性降低,從而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)NE合成代謝出現(xiàn)低分泌狀態(tài),機(jī)體吲哚類神經(jīng)遞質(zhì)在疾病狀態(tài)下增多,導(dǎo)致5-HT、5-HIAA分解加強(qiáng),是合成代謝大于分解代謝的結(jié)果[12-13],基于此,我們?cè)谥委熐昂髮?duì)上述指標(biāo)進(jìn)行比較后我們發(fā)現(xiàn)加用六味地黃丸可明顯糾正更年期患者體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平錯(cuò)亂,從而對(duì)疾病進(jìn)行治療。

綜上所述,六味地黃丸可明顯改善更年期綜合征患者的生命質(zhì)量,其作用機(jī)制可能通過(guò)調(diào)節(jié)患者神經(jīng)內(nèi)分泌免疫實(shí)現(xiàn)。

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EffectsofLiuweiDihuangPillsonNeuroendocrineImmuneNetworkinPatientswithMenopausalSyndrome

Wang Yuting1, Zhou Xianli1, Hu Yun2

(1DepartmentofTCM,BenQMedicalCenter,TheAffiliatedBenQHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210019,China; 2DepartmentofChineseMedicine,SirRunRunHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Jiangsu211100,China)

Objective:To observe the impact of Liuwei Dihuang Pills on the quality of life of the patients with menopausal syndrome, and to explore the intervention effect on neuroendocrine immune network of the body.MethodsA total of 80 patients with climacteric syndrome in our hospital during January 2011 to January 2016 were included and randomly divided into the control group and the observation group, with 40 cases in each group. The two groups of patients all had oral administration of estradiol/norethindrone acetate tablets, and the observation group took Liuwei Dihuang Pills on the basis of the above drug therapy. Both groups were treated for three months as a course of treatment. After treatment, the clinical curative effect, life quality scores, the concentration of NE (norepinephrine), DA (dopamine), 5-HT (serotonin), 5-HIAA (5-hydroxy indole acetic acid), and the percentage changes of Th17 cell of two groups were compared.Results1) The TCM syndrome scores of two groups were decreased after treatment (P<0.05). The decrease trend of observation group was significantly significant than that of the control group (P<0.05).2) After treatment, SF-36 dimensions were increased in the two groups than before treatment (P<0.05), and the increase scores of the observation group was significantly larger than the control group (P<0.05); 3) The concentration of DA, 5-HT, 5-HIAA of the two groups after treatment significantly decreased than before treatment (P<0.05), and the NE content rebounded significantly (P<0.05). The improvement of the above-mentioned indexes in the observation group was more significant than the control group (P<0.05).ConclusionLiuwei Dihuang Pills can significantly improve the quality of life of patients with menopausal syndrome, and the mechanism of action may realized by adjusting the neuroendocrine immune of the patients.

Menopausal syndrome; Liuwei Dihuang Pills; Neuroendocrine Immune network

R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.038

江蘇省衛(wèi)生廳預(yù)防醫(yī)學(xué)科研課題(Y2013042)

王鈺婷(1978.05—),女,博士研究生,主治醫(yī)師,研究方向:特色針灸研究,E-mail:1489602744@qq.com

胡赟(1980.12—),男,博士研究生,主治醫(yī)師,研究方向:特色針灸研究，E-mail:huyun8006@163.com

(2017-07-26收稿 責(zé)任編輯：王明)