3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的合成

陳會存，李樹柏，單寶龍，劉 謙

(青島瀚生生物科技股份有限公司 技術中心，青島 266101)

3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的合成

陳會存，李樹柏，單寶龍，劉 謙

(青島瀚生生物科技股份有限公司 技術中心，青島 266101)

3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸為除草劑氟磺胺草醚合成路線中的關鍵中間體。傳統合成路線以3,4-二氯三氟甲苯為起始原料，本研究以 3-硝基-4-氯三氟甲苯為原料，經縮合醚化、加氫還原、重氮化等步驟合成上述中間體，增強了反應活性，提高了反應選擇性，避免副產物的產生，提高了終產品的純度和收率，操作簡便，易于工業化生產。

氟磺胺草醚；中間體；改進；合成

氟磺胺草醚是一種具有高度選擇性的大豆、花生田苗后除草劑，能有效地防除大豆、花生田闊葉雜草和香附子，對禾本科雜草也有一定防效。此藥劑能被雜草根葉吸收，使其迅速枯黃死亡，噴藥后4～6 h 遇雨不影響藥效，對大豆安全[1]。3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸是氟磺胺草醚的關鍵中間體，目前的合成方法均采用3,4-二氯-三氟甲苯為起始原料[2]，經成鹽、縮合、酸化反應生成，其中烏爾曼縮合反應條件較為苛刻[3]，且不可避免 3-位氯縮合異構副反應，此副產物大約占比 5%～10%[4]。副產物與產物性質接近，難以分離，最終造成氟磺胺草醚的收率、含量低，固廢多。

為解決上述中間體合成工藝路線中的缺點，提高反應選擇性，提高終產品氟磺胺草醚原藥含量及收率，本文進行了針對性的研究。改變起始原料3,4-二氯三氟甲苯為3-硝基-4-氯三氟甲苯，與間羥基苯甲酸在堿性條件下縮合醚化合成 3-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸，再加氫還原硝基，最后重氮化氯代合成3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸。本研究較傳統工藝有2點優勢：首先，硝基推電子基團的存在，促進氯的離去，使烏爾曼縮合反應條件趨于溫和；其次，沒有3-位氯縮合異構副反應的產生，提高中間體 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的純度及收率，從而進一步提高終產品氟磺胺草醚原藥的純度及收率，減少固廢量，成本優勢明顯。

圖1為傳統合成路線，改進后的合成路線見圖2。

圖1 傳統3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸合成工藝路線

圖2 改進3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸合成工藝路線

1 試驗部分

1.1 試劑與儀器

3-硝基-4-氯三氟甲苯，青島瀚生生物科技股份有限公司自產；間羥基苯甲酸，日照力德士化工有限公司；DMF、NaOH、CuCl，上海埃彼化學試劑有限公司；甲醇，天津四友精細化學品有限公司；Pt/C，陜西瑞科新材料股份有限公司；加氫釜，威海嘉毅化工機械有限公司；Agilent 1200高效液相色譜儀。

1.2 合成

1.2.1 3-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸

稱14.1 g (0.1 mol)間羥基苯甲酸、8.2 g (0.2 mol)氫氧化鈉，量取30 mL DMF置于帶電動攪拌器的100 mL四口燒瓶中回流攪拌1 h。反應完畢，脫除部分DMF和水，控制水分低于1%。脫除完畢，加入23.0 g (0.1 mol)3-硝基-4-氯三氟甲苯，補充15 mL DMF，回流反應4 h。反應完畢，把反應液倒入200 mL的水中，用鹽酸酸化，過濾，烘干得3-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸31.7 g，含量98%。

1.2.2 3-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸

稱取33.4 g (0.1 mol)3-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸、1.0 g 5%的Pt/c，量取100 mL甲醇加入500 mL高壓加氫釜中。在1.6 Mpa的氫氣壓力下發生還原，反應溫度 20～30 ℃，反應釜壓力下降到1.4 Mpa時，用氫氣補壓到1.6 Mpa，直至反應釜壓力不再下降，反應完畢。然后過濾除去催化劑，將甲醇蒸除，加水200 mL，過濾備用。

1.2.3 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸

將上述所得濕料加入到 40.5 g、36%的濃鹽酸中，攪拌打漿，降溫到0 ℃。緩慢滴加30.3 g、35%(0.15 mol)亞硝酸鈉水溶液，溫度控制在0～5 ℃，加畢繼續保溫反應30 min。反應完畢，加入氯化亞銅0.2 g，緩慢升溫至60 ℃，開始滴加10 g、36%的濃鹽酸，滴加完畢，控制溫度80～85 ℃反應2 h。反應完畢，降溫到50～60 ℃過濾，水洗濾餅，烘干得3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸30.8 g，含量98%，總收率 90.3%，(以 3-硝基-4-氯三氟甲苯計)熔點123～124 ℃。文獻收率 85.1%，熔點 123～125 ℃[5-6]。

2 結 論

以3-硝基-4-氯三氟甲苯為起始原料，替代傳統路線的3,4-二氯三氟甲苯，經縮合醚化、加氫還原、重氮化氯代等步驟反應得到氟磺胺草醚重要中間體3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸，總收率90.3%，含量98%，均高于文獻值。

在反應過程中，硝基的存在促進烏爾曼縮合進程，反應條件更為溫和；同時硝基的占位成功抑制了3-位氯的副產物產生，使最終產品氟磺胺草醚原藥的含量與收率均有不同幅度的提高。

[1] S.M.布朗,B.D.戈特,J.P.穆克斯沃斯. 制備二苯醚化合物的方法: CN,1411437A[P]. 2003-04-16.

[2] 趙曉宇,鄭全軍,張洪杰,等. 氟磺胺草醚合成工藝改進研究[J]. 化學工程師,2008,(2): 17－21.

[3] 程曉燕,李永祥,李京海,等. 有機中間體 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的合成[J]. 化工中間體,2103,(1): 39－41.

[4] DAVID Y.TANG,BYRON R.COTTER,FREDERICK J.GOETZ；et al.Method for the preparation of nitrodiphenyl ethers: US,4469893[P].1984-09-04.

[5] 張海濱,沈書群,田昌明,等. 有機中間體 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的合成改進[J]. 安徽化工,2006,(3): 43－44.

[6] 張海濱,陸亞平,沈書群,等. 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸合成工藝改進[J]. 現代農藥,2005,4(5): 6－7.

Synthesis of 3-[2-Chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy] Benzoic Acid

CHEN Huicun,LI Shubo,SHAN Baolong,LIU Qian
(Qingdao Hansen Biologic Science Co.,Ltd.,Qingdao 266101,Shandong,China)

3-[2-Chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzoic acid is an important intermediate for synthesis of fomesafen and synthesized from 3,4-dichlorotrifluorotoluene in traditional methods. In this study,it is synthesized from 1-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benz by condensation,hydrogenation reduction,diazotization. In this synthesis method reactivity enhanced,the selectivity of the reaction improved,by-products eliminated,purity and yield of final products improved,and was easy to operate and industrialize.

fomesafen; intermediates; improve; synthesis

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.06.06

TQ450

A

1009-6485(2017)06-0033-02

陳會存(1986—)，男，主要從事原藥有機合成開發及應用工作。E-mail: chen1986hc@163.com。

2017-07-17。