藥物臨床試驗適應性設計的科學性與倫理性問題

摘 要：近年來，藥物臨床試驗適應性設計的科學性與倫理性問題得到了業內的廣泛關注，研究其相關課題有著重要意義。本文首先對相關內容做了概述，分析了藥物臨床試驗的共性矛盾，并結合相關實踐經驗，分別從社會價值與科學價值等多個角度與方面，就藥物臨床試驗適應性設計的問題展開了研究，闡述了筆者對此的幾點看法與認識，望有助于相關工作的實踐。

關鍵詞：藥物臨床試驗；適應性；設計；科學性；倫理性

中圖分類號：R95 文獻標識碼：A 文章編號：1004-7344（2018）17-0344-02

1 前 言

作為一項實際要求較高的實踐性工作，藥物臨床試驗適應性設計的特殊性不言而喻。該項課題的研究，將會更好地提升對其科學性與倫理性問題的分析與掌控力度，從而通過合理化的措施與途徑，進一步優化該項工作的最終整體效果。

2 概 述

適應性設計（adaptive trait design）作為一種隨機臨床試驗方法，是在不破壞試驗科學性、有效性和完整性的前提下，可根據已積累的信息，在研究過程中對試驗設計進行適當的調整，如樣本大小、劑量、試驗對象等，常常可以增加試驗效率，減少藥物研發時間，讓更多受試者獲益，因而具有更高的經濟、臨床和倫理學價值。目前常用的適應性設計主要包括：適應性隨機化設計、成組序貫設計、樣本大小重估、舍棄劣效組設計、適應性劑量發現、生物標記物適應性設計、適應性治療轉換、適應性假設設計、Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗無縫銜接和多重適應性設計等。與傳統固定設計相比，適應性設計最大的特點是節省藥物研發時間，可以幫助研究人員盡早在期中分析時識別試驗的安全性、有效性和合理性，依據所得部分試驗的結果，調整后續試驗方案，甚至停止劣效治療組。這樣因實際情況不同而具備靈活隨機性的設計，可以盡量減少資源浪費，降低不必要的風險，縮短試驗周期，減少試驗入組人數，從而節省試驗費用。這一優勢在Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗合并的無縫銜接適應性設計得到充分體現。

另外，適應性設計也具備倫理學的優勢，與固定設計相比，可減少參與無效或劣效藥物試驗的受試者人數。在一項抑制中性粒細胞治療腦中風的臨床試驗中，傳統設計可能需要1080例患者參與，研究人員實行了適應性劑量響應設計后只需966例即可完成。而在抗血小板藥物坎格雷洛有效劑量篩選的臨床試驗中，為了降低試驗風險，期中分析后對樣本大小進行重評估，使得原本需要17373例患者的數量減少到10900例。

3 藥物臨床試驗的共性矛盾

藥物臨床試驗的目的是確定試驗藥物的安全性和有效性，使患者最終使用到安全有效的藥物，提高疾病的治療水平。但試驗本身往往是利弊并存，利中有弊、弊中有利。一部分藥物臨床試驗可獲得良好的治療效果，使受試者獲益，而部分試驗由于藥物療效及不良反應的不確定性，藥物可能無效，甚至試驗組療效更差，毒性更大，對受試者產生不利的后果。

從本質上來說，藥物臨床試驗的科學利益和患者利益是一致的，但在具體實踐中，受試者未必就能獲益，因此兩者有時存在矛盾。例如在非劣性試驗中發現嚴重不良反應，在顯效性臨床研究中出現陽性結果，以及健康受試者參與的藥物Ⅰ期臨床試驗等，往往都不能直接從研究結果中獲益，甚至受到傷害。因此，藥物臨床試驗始終都存在著科學利益與患者利益之間的矛盾，也即是科學性與倫理性的矛盾。

藥物臨床試驗以人體作為受試者，作為受試對象的患者或健康人應以自愿為原則。但有的志愿者只是出于金錢、生活所迫而同意簽字，有的志愿者則是出于對自己疾病救治的渴望，實際上受試者的自愿是無奈或者被動的，與倫理學真正意義上的自愿不相符。例如不少患者迫于經濟條件的限制，會選擇在某個上市藥物的同類藥物進行臨床研究時參與試驗，因而才能得到治療，對于試驗的目的、方法和要求不關心、不了解，也對可能發生的危害不清楚，對出現危害后的相應解救措施不過問。這種表面自愿而實則無奈或被動的現象是倫理涉及的重要問題。

雖然適應性設計在固定設計方案的基礎上，通過靈活性弱化了部分矛盾，給藥物臨床試驗帶來了諸多優勢，但這些矛盾依然是藥物臨床試驗適應性設計存在的重要問題。臨床試驗的總體原則是盡可能將受試者的傷害降至最低，然而矛盾不可避免，也不可能完全消除。隨著科學的進步、社會的發展和倫理的完善，研究者們將致力于逐步找到合適的切合點，將利弊矛盾、科學利益與患者利益矛盾以及受試者主動與被動矛盾逐漸弱化。

4 藥物臨床試驗適應性設計的問題

4.1 社會價值與科學價值

在某些情況下，適應性設計的社會價值和科學價值可能低于固定設計模式。由于適應性設計試驗不同階段的結果可能被調整，其實際操作十分復雜，可能引入一些操作偏倚。從統計學角度看，這些偏倚可能引起目標人群分布的改變，導致原有假設和后期統計檢驗不一致或者擴大總體Ⅰ類錯誤率的風險，使分析結果難以或無法解釋最初的試驗目的。此外，適應性設計適用于藥效指標可被快速監測的臨床試驗，而對于長期試驗，很多調整并不合適，除非找到十分有效的藥效替代指標。另外，疾病療效的判斷十分復雜，從患者健康的角度來看，某些臨床試驗僅僅基于生物標記物的數據并不能完全反映疾病的治療情況，其參考價值可能是有限的。

4.2 科學有效性與完整性

藥物臨床試驗設計必須嚴謹，試驗啟動之后不允許改變試驗的有效性與完整性。而適應性設計的原則是在試驗開始后根據實際情況和數據分析對試驗方案進行靈活調整，但任何方案的改變都會或多或少地影響試驗的有效性和完整性。①盲法實現仍然不足，部分申請者或醫師因為某些困難或倫理問題，未能采用盲法設計。即便采用了盲法設計，因保障措施不完善，部分破盲現象也存在。②期中分析結果不能保證絕對保密。③存在潛在偏倚，如選擇偏倚、評估方法偏倚、早期終止偏倚、治療調整偏倚等。隨著試驗的進展，研究者能夠猜測下一受試者將被分配到哪一組。部分研究者可能會主觀地將這些受試者分配到他們認為更有效的試驗組中，而導致選擇偏倚。④由于適應性設計的可調控性，可能會影響到試驗結果的可重復性，如果一個臨床研究的結果不能按照擬定的試驗方案重復出來，那必將歸結為失敗的試驗。⑤需要考慮的是，適應性設計的動態調整可能破壞隨機的完整性，造成組間不平衡、研究對象特征的改變等。因此，如何保持適應性設計的有效性和完整性一直是臨床試驗研究的熱點。

4.3 選擇受試者的公平性

在藥物臨床試驗中，受試者必須以同等條件被選擇才能滿足倫理要求。適應性設計的最初目的是為了減少對受試者的傷害，使盡可能少的受試者承擔研究風險和負擔，讓更多受試者得到合適的治療。然而，由于適應性設計本身的特征，試驗不可避免地存在著“較晚期”入組的受試者可能獲得更好治療的情況。這將誤導部分受試者認為：藥物臨床試驗的“較早期”入組患者付出健康代價可以換得“較晚期”入組患者的利益，等待其他人先入組后，他們將有機會接受更有利的治療方案。這無形中也可能讓某些醫師為部分患者保留更好的治療方案，破壞受試者選擇的公平性。

4.4 倫理學審查

適應性設計的方案調整增加了倫理委員會審查難度。倫理委員會需要考慮多方面的內容：對方案重新審查時如何評判方案的變化，如何判別方案前后變化的關系，如何把握改變方案后可能出現的新倫理問題等。因此，研究人員需要較早地與倫理委員會溝通，以便倫理委員會充分了解方案調整的目的、過程等，倫理委員會專家須進行獨立評議，從而做出科學合理判斷。倫理審查既不能為了保護受試者的權益而阻礙臨床試驗研究的發展，也不能盲目地為了研究的利益而損害受試者的權益。雖然倫理審查應該對不合理，不健全的臨床試驗及時叫停，但如果過于嚴苛，可能會阻礙新藥的開發，同樣給受試者帶來負擔和心理壓力。

4.5 知情同意的獲取

知情同意體現了對患者人格、自主權和生命的尊重，賦予患者知情同意權是為了保障患者的生命健康。受試者能否在適應性設計中得到真實的知情同意書也是可能存在的問題。與傳統臨床試驗不同，適應性設計“較早期”入組的受試者只能獲得一份粗略的知情同意書，試驗方案并不完整，對未來研究中可能發生的情況了解甚少。由于知情同意書在醫患關系中有著重要法律意義，粗略的知情同意書可能就會出現法律上的問題。

適應性設計需要告知患者整個試驗中可能涉及的方案改變，包括試驗目的、試驗方法、期中分析過程、分配到各試驗組的概率（隨機方案）、試驗中不規律變化的情況等。隨著試驗的進展，治療分組會發生不可預測的變化，患者被分配到特定組的可能性也不同。需要研究人員在知情告知過程中做到客觀、公正、全面、容易理解、不隱瞞關鍵信息。

5 結束語

綜上所述，加強對藥物臨床試驗適應性設計的科學性與倫理性問題的研究分析，對于其良好效果的取得有著十分重要的意義，因此在今后的過程中，應該加強對其關鍵環節與重點要素的重視程度，并注重其具體實施措施與方法的科學性。

參考文獻

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收稿日期：2018-5-13