動脈粥樣硬化的發病機制及治療的綜述

李梅　趙雪芹　王同兆　王磊

【摘 要】動脈粥樣硬化是一種復雜的慢性疾病，由此引起的心血管疾病是當今社會最主要的致死和傷殘疾病之一，因而對動脈粥樣硬化的研究一直是醫學界的熱點。現將從動脈粥樣硬化的6種已知的發病機制及8種常見治療方法進行綜述，以期為臨床上動脈粥樣硬化的防治提供新思路。

【關鍵詞】動脈粥樣硬化；發病機制；治療；研究進展

中圖分類號： R543.5 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2017）26-0035-002

The pathogenesis and treatment of atherosclerosis

LI Mei ZHAO Xue-qin WANG Tong-zhao WANG Lei*

（College of Animal Science and Technology， Henan Institute of Science and Technology，Xinxiang Henan 453003，China）

【Abstract】Atherosclerosis is a complex and chronic disease，and the cardiovascular disease caused by it is one of the most important lethal and disability diseases in our society.Therefore，the research on atherosclerosis has been a hot topic in medical field.Now from atherosclerosis of 6 known pathogenesis and 8 kinds of common treatment methods are reviewed in order to provide a new idea for the prevention and treatment of atherosclerosis in clinical practice.

【Key words】Atherosclerosis；Pathogenesis；Treatment；Research progress

隨著我國人民生活水平的提高和飲食習慣的改變，動脈粥樣硬化已成為我國人口死亡的主要原因。動脈粥樣硬化的發病機制非常復雜，對其的研究經歷了一個半世紀，直到1990年Ross才提出“動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病”，并且各種炎癥細胞及炎性因子都參與動脈粥樣硬化的發生發展過程。

1 動脈粥樣硬化的發病機制

動脈粥樣硬化的病因多種多樣，主要包括內皮的損傷、脂質代謝異常、血流動力學損傷、遺傳、物理化學損傷，多種復雜因素網絡交叉作用于血管壁，最終導致血管壁慢性炎癥的發生[1]，從而形成動脈粥樣硬化。

1.1 內皮細胞的損傷各種危險因素都可能損傷

血管的內皮，內皮細胞一旦損傷或過度凋亡，血管的通透性就會增強，低密度脂蛋白（LDL）隨即滲入并積聚在內皮下，被脂氧合酶及反應性氧集團氧化成氧化的高密度脂蛋白（OX-LDL），由于LDL的氧化修飾觸發內皮細胞釋放細胞間粘附分子、巨噬細胞趨化因子，使單核細胞穿過血管內膜募集到被修飾的LDL，分化為巨噬細胞，利用清道夫受體SR-A1和CD36，巨噬細胞吞噬更多的LDL，進而發育成泡沫細胞，泡沫細胞發生程序性死亡或壞死，吸引更多的巨噬細胞前來吞噬清除，從而形成更大的斑塊，與此同時，壞死的泡沫細胞釋放大量的IL-1β、TNF-α等炎性因子[2]。大量的炎性因子增強臨近細胞對凋亡小體的吞飲，進而達到激活臨近細胞的目的，LDL的氧化產物本身就是潛在的促炎癥因子，OX-LDL還可以進一步刺激產生許多促炎癥細胞因子，以上反應可以產生級聯放大的效應，進而引發動脈粥樣硬化。

1.2 脂質代謝異常

在老齡化個體中，高血脂癥和高血糖癥是心血管疾病的危險因素，同時也與慢性炎癥和后續的組織損傷有密切的聯系。在高膽固醇血癥患者體內，血液循環中存在致敏性的中性粒細胞[3]。在這種情況下，嗜中性粒細胞ROS的形成與血漿中甘油三酯和LDL膽固醇水平有密切的聯系。最新研究結果發現，超氧化物釋放的增長率以及患者體內中性粒細胞CD11b表面表達水平的增強與高脂血癥有緊密聯系[4]。總的來說，高血糖癥和高血脂癥也會引發致敏性、亢奮性的中性粒細胞增多，影響脂質代謝，從而引起動脈粥樣硬化。

1.3 血流動力學損傷動

脈粥樣硬化是一種以大中等動脈內膜粥樣硬化性損傷為特征的血管病變，主要發生在大血管及血管分叉或拐彎等血流變化較大的部位，目前許多學者研究證實，異常血液流動導致血管應力改變在動脈粥樣硬化形成過程中起著重要作用。目前普遍認為與動脈硬化密切相關的血流動力學因素主要包括：壁面切力、血液緣流保護性屏障的破壞、周向應力[5]。

1.3.1 壁面切應力

壁面切應力的作用機制目前認為與內皮細胞功能障礙、平滑肌細胞、內皮細胞基因相關。其中壁面切應力與內皮細胞功能障礙主要損傷內皮細胞功能；壁面切應力和平滑肌細胞主要是影響平滑肌表面大分子物質的輸送促進早期粥樣斑塊的形成；壁面切應力主要通過調節內皮細胞諸多的與動脈粥樣硬化相關基因的表達，從而影響動脈粥樣硬化的形成。

1.3.2 血液緣流保護性屏障的破壞

在生理狀態下，血液緣流在凸凹不平的血管內皮表面形成一種保護性屏障，使血管內皮表面形成一種“生理性光滑狀態”，以維持血液的正常流動，保證了血管內皮在正常情況下不受損傷，從而使動脈粥樣硬化的病理過程無法啟動。如果血液流變性質改變如粘滯度增加等則使緣流的正常屏障保護作用消失或減弱，切應力造成內皮細胞損傷從而啟動了動脈粥樣硬化過程[6]。

1.3.3 周向應力

體動脈的內皮細胞暴露于血流中，承受著血壓產生的周向應力作用。在體或離體的研究表明，周向應力與內皮細胞的結構和功能有密切的聯系。已有在體實驗結果表明，高周向應力與動脈粥樣硬化呈緊密正相關[7]。

1.4 遺傳

幾十年前，Adlersberg等就已經指出，遺傳因素在動脈粥樣硬化的產生上起著重要的作用，目前絕大多數人認為動脈粥樣硬化癥是一種多基因遺傳病，而且環境因素也起著相當重要的作用。索苗苗等人在LncRNAAL11200促進動脈粥樣硬化炎癥作用及機制研究中發現，LncRNAAL11200能夠通過降低ALOX5表達從而促進動脈粥樣硬化炎癥反應[8]。

1.5 物理化學損傷

正常的組織細胞受到低溫、高熱及放射線或一些外源性物質如強酸、強堿、以及一些腐蝕性物質等均可破壞血管內皮細胞的完整性，從而使細胞正常的代謝受阻。還有一些外源性的化學因子如壞死組織的分解產物及某些病理條件下堆積在體內的代謝產物等，都會影響血管內皮的功能，從而引發動脈粥樣硬化[9]。

1.6 腸道微生物菌群失調

在人體腸道中有高達39萬億個微生物，其數量為人體細胞總和的1.3倍，主要是細菌，其基因組總和比人類多達100倍[10-11]。大部分的細菌在腸道內與人體營共生生活，幫助人體消化，吸收、制造維生素與短鏈脂肪酸、構建免疫體系、防御病原體入侵，但也存在一些致病菌，其生長處于抑制狀態，一旦菌群失調，他們會快速繁殖導致各種疾病。中山大學凌文華教授課題組報道，花青素-3葡萄糖苷經過腸道細菌的作用轉化為兒茶酸，通過抑制mi-10b mRNA的表達而解除對巨噬細胞ABCA1、ABCG1的表達抑制，從而使巨噬細胞吞噬的LDL膽固醇反向運輸排出增加，進而減輕動脈粥樣硬化[12]。

2 動脈粥樣硬化的治療

2.1 調節血管治療動脈粥樣硬化

血管壁主要由三種細胞組成，即血管內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞，三者均參與動脈粥樣硬化的形成。調節血管的藥物主要有兩種，一是抗血小板類藥物；二是擴張血管運動類藥物。于文[13]等人發現硫化氫氣體在體循環血管、肺循環血管等有舒張血管、促進血管再生等生物效應。

2.2 藥物調整血脂治療動脈粥樣硬化

利用降血脂藥物降低血液中膽固醇或甘油三酯以及血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量，改善血脂狀況。王蕾等[14]人發現為他汀類藥物可以通過抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶，抑制干細胞內膽固醇的合成，上調干細胞表面低密度脂蛋白受體（LDL-R）的密度和活性，從而降低LDL膽固醇水平，從而起到治療動脈粥樣硬化的效果。

2.3 免疫治療動脈粥樣硬化

Kaperonis等認為免疫反應的激活一方面能夠誘導動脈壁的炎癥反應，加速動脈粥樣硬化的進程[15]；另一方面是選擇性的活化某些免疫反應可以抑制動脈壁的炎癥，因此使用免疫抑制以及接種疫苗成為治療動脈粥樣硬化的新方法。目前，免疫抑制藥有三大類：（1）糖皮質激素類；（2）以硫唑嘌呤、環磷酰胺為代表的細胞毒性藥物；（3）以環保霉素A和雷帕霉素為代表的真菌或細菌衍生物。免疫接種常用的方法就是接種疫苗，從而達到組織動脈粥樣硬化的預防性效果[16]。

2.4 自噬誘導劑治療動脈粥樣硬化

自噬是一種自我保護的細胞代謝途徑，與多種疾病有著密切的關系，包括惡性腫瘤、神經退行性疾病、內分泌和代謝性疾病等。巨噬細胞是泡沫細胞形成的主要來源，通過巨噬細胞的自噬能夠降低斑塊巨噬細胞的膽固醇沉積，促進膽固醇釋放。邵柏棕等人[17]通過研究巨噬細胞自噬與動脈粥樣硬化的關系發現，巨噬細胞的自噬能夠降低膽固醇的沉積，抑制NLRP3炎癥小體的組裝和激活，從而治療動脈粥樣硬化。

2.5 體外超聲治療動脈粥樣硬化

頸動脈粥樣硬化是目前中國人首位致死和致殘原因，目前主要包括手術治療和非手術治療，手術治療僅適用于符合指證的頸動脈中、重度狹窄患者，而非手術的治療效果又不是很理想，因此選擇了超聲結合常規內科治療。張艷[18]在體外超聲治療頸動脈粥樣硬化斑塊的療效評價中發現，體外超聲結合常規內科治療可以減小斑塊的厚度和面積，療效明顯優于常規內科治療。

2.6 間充質干細胞治療動脈粥樣硬化

近年來大量實驗證明，動脈內皮細胞功能障礙是動脈粥樣硬化的始動過程，血管平滑肌細胞的異常增生也起著重要作用。研究發現，體外輸注間充質干細胞能夠向受損部位募集，進一步分化為內皮細胞、平滑肌細胞，修復血管，平滑肌細胞在血管局部增生，參與血管再狹窄的發生，從而抑制動脈粥樣硬化[19]。

2.7 以單核細胞為靶點治療動脈粥樣硬化

單核細胞與動脈粥樣硬化發生發展過程中的各個階段都存在著密切的聯系。單核細胞自身的活動相關領域以及與其他細胞之間的相互作用是動脈粥樣硬化的一個關鍵。陳芳媛等人[20]在單核/巨噬細胞-動脈粥樣硬化的治療靶點中發現，通過減少單核/巨噬細胞聚集、抑制氧化應激、增加斑塊的穩定性等途徑可以有效治療動脈粥樣硬化。

2.8 針刺治療動脈粥樣硬化

斑塊是引起動脈粥樣硬化的主要原因，針對性的減少斑塊對治療動脈粥樣硬化的療效顯著。施麗俊等人[21]針刺治療頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床研究中發現針刺對頸動脈粥樣硬化有降低作用。

3 總結

隨著經濟的發展，人們生活水平的提高，心血管疾病成了常見的臨床疾病之一，動脈粥樣硬化已經成為人類的頭號殺手，在我國動脈粥樣硬化所致的心血管疾病發病率及致死率逐漸上升，并且發病年齡有年輕化的趨勢。本文對動脈粥樣硬化的形成機制及臨床治療措施進行綜述，追究其本，為動脈粥樣硬化的研究提供新思路，本文中所涉及的治療方法也可為動脈粥樣硬化的臨床治療提供參考。

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