養心健腦方對老年患者術后認知功能障礙及相關生物標記物的影響

朱華榮 熊新軍

摘要 目的：探討養心健腦方對下肢矯形手術老年患者術后認知功能障礙的預防作用及對相關生物標記物的影響。方法：選擇行下肢矯形手術的ASAⅠ～Ⅱ級的老年患者50例，隨機分為對照組和觀察組，行下肢矯形術后口服養心健腦方免煎顆粒，術后1 d、手術后第3天及第7天采用簡易精神狀態檢查表（MMSE）評估認知功能；采用ELISA試劑盒檢測蛛網膜下腔穿刺置管成功后（T0）、插入喉罩后即刻（T1）、手術后6 h（T2）、24 h（T3）和48 h（T4）不同時間點（Aβ）1-42的結果。統計分析評價2組患者的MMES術前術后評分改變以及（Aβ）1-42標記物濃度的差異。MMSE下降2分以上為認知功能下降，Aβ（1-42）蛋白水平的升高則認為應激反應增加。結果：認知評分結果顯示，MMSE量表的得分，觀察組均高于對照組，2組分別與術前比較，差異有統計學意義（P<0.05）；ELISA檢測結果顯示，手術后6 h（T2）、24 h（T3）和48 h（T4）與T0比較，2組患者術后6 h Aβ（1-42）蛋白水平顯著升高（P<0.05）；術后24 h Aβ（1-42）蛋白水平，觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。結論：養心健腦方能顯著降低術后患者的認知功能，降低相關生物標記物的釋放，值得臨床借鑒。

關鍵詞 養心健腦方；全麻術后；認知功能障礙；生物標記物

Abstract Objective：To observe the effect of intravenous infusion of propofol anesthesia with seven isoflurane anesthesia on postoperative cognitive dysfunction elder patients after lower limb orthopedic surgery.Methods：A total of 60 elder patients with ASA I ～ II orthopedic operation were divided into two groups （blank control group and observation group），and the observation group was administered Yangxin Jiannao granules.After 1 day，3 day and 7 days′s operation，using mini mental state examination （MMSE） to assess cognitive function.Use ELISA kit for detection of spinal subarachnoid puncture catheterization success （T0），insert after laryngeal mask immediately （T1），after surgery （T2） 6 h，24 h （T3） and 48 h （T4） at different time points （a beta） 1-42.Results：The cognitive scores showed that in regards to MMSE score，the observation group were higher than those of the control group，and the preoperative comparison differs significantly（P<0.05）.ELISA results showed that，after surgery （T2） 6 h，24 h （T3） and 48 h （T4） and t0 comparison，two groups of patients after 6 h of amyloid beta （1-42） protein levels both increased significantly（P<0.05）.In regards to postoperative 24 h A-beta （1-42） protein levels，the observation group was significantly lower than that of the control group （P<0.05）.Conclusion：Yangxin Jiannao decoction can significantly reduce postoperative cognitive function of the patients，reduce the release of biological markers，and can be used for clinical application.

Key Words Yangxin Jiannao Decoction； General anesthesia； Cognitive function； Biological markers

中圖分類號：R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.028

進行全麻手術后數周或數月后常伴有術后認知功能障礙（Postoperative Cognitive Dysfunction，POCD）并發癥，且年齡分布于60歲以上的老年患者[1]，表現為神經認知功能紊亂，學習記憶能力下降、認知能力異常等中樞神經系統功能障礙，嚴重者可出現癡呆，給社會及家庭帶來沉重的負擔[2]，但前其發病的具體機制仍不清楚。中醫藥治療能有效預防和治療全麻術后引起的認知功能障礙，許多中藥復方療效確切、多靶點、使用安全，有廣闊的應用和開發前景[3-4]。因此，我們采用中醫經典組方養心健腦方對全麻老年患者術后認知功能障礙的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年5月至2014年5月我院收治的50例實施下肢手術椎管內麻醉的老年患者為研究對象，所有患者術前均無心、肺、腦、肝、腎功能異常，無BMI>25或<18.5；無MMSE評分<23分；無精神異常，無服用鎮靜催眠藥史。將患者按隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組25例。其中對照組男14例，女11例；年齡66～81歲，平均年齡（72.1±6.8）歲；觀察組男13例，女12例；年齡65～79歲，平均年齡（71.3±7.6）歲；2組患者在年齡、性別、體重、身體狀況評分等方面差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標準

1）年齡≥65歲，ASAⅠ-Ⅱ級，擇期行下肢矯形手術；2）簽署知情同意，術前排除重大手術史、嚴重心、肝、肺、腎和內分泌疾病、精神和神經疾病、脊柱畸形精神疾病史及家族史、嚴重視聽障礙、穿刺部位感染等重大疾病；3）初中及以上文化。

1.3 排除標準

1）過度肥胖，精神、神經系統疾病史或服用相應藥物史；2）心、肺、肝、腎功能異常，有糖尿病史者；3）測驗中拒絕或因故不能完成測驗的患者；4）對所需應用的麻醉藥物過敏，有惡性高熱家族史或者惡性高熱病史患者。

1.4 治療方法

2組患者分別全麻行下肢矯形手術，舒芬太尼0.5 μg/kg全麻誘導，入睡后推注羅庫溴銨0.6 mg/kg，術中七氟醚呼氣末濃度約為5%進行維持，結束時靜脈注射派瑞昔布鈉40 mg陣痛。術后2組均予以常規抗感染，補充電解質等治療，而觀察組則另予以養心健腦方免煎顆粒沖服治療，免煎顆粒包括：黨參2袋、茯苓2袋、甘草2袋、菖蒲2袋、遠志2袋、桂枝2袋；3次/d，連續服用7 d。

1.5 觀察指標

分別于術前1 d及術后3 d、7 d，采用MMSE量表對患者進行神經精神功能測試。簡易智能量表（Mini-Mental State Examination score，MMSE）包括時間、空間定向力、遲記憶力、注意力及計算力，語言表達力等，總分為30分，<23分為認知功能缺陷。對比術前和術后MMSE評分變化，MMSE下降2分以上為認知功能下降。

1.6 腦脊液中Aβ（1-42）檢測

將腦脊液標本以3 000 r/min 4 ℃離心10 min，收集上清。用稀釋后的胎牛血清（孵化緩沖液5倍稀釋）對樣品進行梯度稀釋后，血樣用孵化緩沖液進行5倍稀釋。將50 μL樣品至相應孔中，漩渦混勻抗體交聯微球15 s，再置超聲水浴15 s，與25 μLAβ（1-42）抗體（5 μg）的微珠在Multi Screen TM Filter Plates抽濾板中混勻，在振蕩孵育器中溫育1.5 h（37 ℃）。加入100 μL洗滌緩沖溶液混勻，AxyVac Vacuum Manifold負壓裝置上抽去溶液，再加入125 μL洗滌緩沖溶液洗滌1次。分別加入孵化緩沖液稀釋的25 μL藻紅標記的熒光素混勻，在振蕩孵育器中溫育30 min（37 ℃），再加入25 μL終止液。AxyVac Vacuum Manifold負壓裝置抽率，再加入200 μL洗滌緩沖溶液混勻，洗滌2次。將得到的腦脊液標本加入100 μL PBS懸浮微珠，用Luminex 200液相芯片檢測儀檢測。比較術前術后2組間腦脊液Aβ（1-42）的差異，如有統計學意義則認為應激反應增加。

1.7 統計學方法

應用SPSS 17.0統計軟件對所搜集的數據進行統計學處理分析；計量資料用均數±標準差（±s）的形式表示，采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者認知功能結果 評分結果顯示，2組患者于術后24 h均伴有MMSE評分的顯著降低，且對照組的MMES評分顯著低于觀察組，差異有統計學意義（P<0.05）；術后3 d、7 d的評分發現，2組患者的MMES評分逐漸恢復，至術后7 d基本達到正常水平，但術后24 h、3 d的評分觀察組仍然高于對照組。說明服用養心健腦方對術后認知狀態的恢復有積極意義。

2.2 各組指標檢測結果 術前2組各指標水平差異無統計學意義（P>0.05）。手術后6 h（T2）、24 h（T3）和48 h（T4）與T0比較，2組患者術后6 h Aβ（1-42）、T-Tau、p-Tau均顯著升高（P<0.05），Aβ（1-42）蛋白水平2組間差異無統計學意義（P>0.05）；術后24 h Aβ（1-42）、T-Tau、p-Tau，CSI-80組明顯高于CSI-50組（P<0.05）。見表3。

3 討論

中醫認為，術后認知功能障礙與臟腑功能失調、氣血運行失調息息相關，蓋心為君主之官，主血脈，司神明，與人的生命活動、思維、意識、記憶等活動聯系緊密[5]，心氣不足，則痰濁上蒙，心神失明。養心健腦有益心氣、振心陽、化痰濁、通心竅作用，主要由補益心氣，化痰通竅類組成，方中以黨參為主藥補心氣、安神明，以菖蒲、遠志、茯苓等化痰濁、通心竅[7]。

臨床上評價術后認知功能的方法很多，但無標準的評價工具。MMSE試驗是通過問答方式就時間、地點、定向力、注意力、命名、計算力、語言記憶復述、圖形描畫能力等方面對認知功能進行評定[6]，定量評價POCD的一種方法，每次測試可以在5 min內完成，且能準確反映意識、理解力、定向力、記憶力的恢復情況，具有較高的有效性和可靠性，簡便易行，是判斷術后認知功能最常用的工具之一，尤其適合于老年患者。有研究顯示，MMSE下降2分以上為認知功能下降的標準[7]。本研究結果中，2組患者于術后24 h均伴有MMSE評分的顯著降低，說明術中麻醉藥物影響術后認知功能，服用養心健腦方后，觀察組患者的MMES評分顯著低于對照組，差異有統計學意義；隨著時間推移，2組患者的MMES評分逐漸恢復，至術后7 d基本達到正常水平，但術后24 h、72 h的評分觀察組仍然高于對照組。說明服用養心健腦方后，術后的認知狀態強于未服用復方的患者，說明養心健腦方能達到預防和治療術后認知障礙的積極作用。

腦脊液（CSF）與大腦細胞外空間接觸最為緊密，因此大腦的生化改變可能會在CSF中反映出來，而AD的病理改變主要在大腦，CSF是顯而易見的AD診斷標志物的來源[8]。T-tau蛋白增高也會出現在其他癡呆性疾病中，如額顳葉癡呆和Lewy體癡呆。如AD那樣，tau蛋白就失去其膠水樣的作用，不能把微管蛋白結合在一起，引起軸突的不穩定和減少其運輸能力，并且促進tau的聚集，從而進一步損害神經元。所有不同的分析方法都發現AD病CSF中P-tau水平升高[9]，與本研究結果一致。Aβ是淀粉樣肽前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）的正常代謝產物，在病理狀況下，β和γ分泌酶協同作用加強，產生不溶性Aβ，聚集形成不溶性纖維絲沉積在腦內，主要以Aβ40和Aβ42形式存在，Aβ-42在體外較Aβ 40更易發生纖維化沉積，且病理效應更強[10]。Aβ蛋白在腦內堆積可造成記憶損傷、膽堿能及多巴胺能神經系統功能減退和形態學的退行性變化[11]。在本研究中，養心健腦方可顯著降低（Aβ）1-42、T-Tau、p-Tau等標記物濃度，緩解老年脊柱手術患者圍術期中的應激反應。

養心健腦方包括益心氣、通心竅兩方面用藥。采用黨參為主藥益心氣以治本虛，以石菖蒲、遠志等通心竅以治標實。石菖蒲有化濕開胃、開竅豁痰、醒神益智的功效。臨床廣泛用于熱病神昏、健忘、中風失語、耳鳴、老年性癡呆等疑難病癥，對中樞神經有雙向調節作用，為心腦血管系統的常用藥物[12]。本研究結果顯示觀察組患者術后第1天和第7天POCD發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；術后第1天和第7天MMSE評分觀察組術顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。因此，麻醉藥物可以影響腦脊液相關生物標記物水平，養心健腦方對全麻術后認知障礙的具有一定的預防和治療作用，是患者認知恢復快，可顯著減輕患者應激反應，降低術后認知功能障礙的發生率，值得在臨床推廣應用。

參考文獻

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