丹紅注射液干預擇期PCI圍手術期心肌保護與安全性的系統評價

張玉靈 尚菊菊 邢文龍 李享 周琦 來曉磊 楊志海 劉紅旭

摘要 目的：采用系統評價的方法評價丹紅注射液干預擇期PCI圍手術期的心肌保護與安全性。方法：電子檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫，MEDLINE，中國生物醫學文獻數據庫（CBM），中國學術期刊全文數據庫（CNKI），中文科技期刊全文數據庫（VIP），萬方醫學數據庫、中國生物數據庫（CMCI）等中外生物醫學數據庫，檢索年限均為建庫起至2017年1月31日。納入有關丹紅注射液干預擇期PCI圍手術期方面的臨床隨機對照試驗，由2名研究者按納入與排除標準獨立選擇研究、交叉核對，按照數據提取表格提取數據。采用Cochrane協作網推薦的評價標準對納人試驗進行質量評價，RevMan5.3軟件進行資料分析。結果：最終納入符合標準的11篇臨床隨機對照研究，所有研究均在中國大陸進行，其中對照組（C組）患者予以西醫常規治療，試驗組（T組）患者在此基礎上給予丹紅注射液，共計956例患者，單純常規西醫治療組（C組）471例，丹紅注射液聯合常規西醫治療組（T組）485例。系統評價結果顯示：1）丹紅注射液能減少PCI圍手術期心肌損傷及心肌梗死的發生率。2）圍手術期心肌損傷標志物方面：丹紅注射液能降低PCI術后24 h CK-MB水平，差異有統計學意義[MD=-6.46，95%CI（-8.57，-4.34），Z=5.99，P<0.00001]；可降低PCI術后24 h cTNI水平，差異有統計學意義[SMD=-0.36，95%CI（-0.68，-0.03），Z=2.16，P=0.03]。3）圍手術期炎性反應指標方面：丹紅注射液能降低PCI術后24 h hs-CRP水平[SMD=-0.53，95%CI（-0.70，-0.35），6.02，P<0.00001]，差異有統計學意義；可降低PCI術后24 h IL-6水平，[SMD=-0.66，95%CI（-0.92，-0.40），Z=5.02，P<0.00001]，差異有統計學意義。4）圍手術期氧化應激指標方面：丹紅注射液可升高PCI圍手術期SOD水平，同時降低MDA水平。5）圍手術期內皮功能指標方面：丹紅注射液能降低PCI圍手術期ET水平。6）丹紅注射液能降低擇期PCI患者的心血管事件發生率，且納入研究均未提及丹紅臨床應用的不良反應。結論：擇期行PCI術患者圍手術期應用常規西藥聯合丹紅注射液可改善心肌壞死程度，抑制炎性反應，減輕氧化應激的損傷，減輕內皮功能損傷，并能降低PCI術后心血管事件發生率，提示丹紅注射液對擇期PCI圍手術期心肌具有一定的保護作用。但由于樣本量有限、納入研究文獻的質量存在一定缺陷，仍需進一步深入研究。

關鍵詞 丹紅注射液；PCI圍手術期心肌損傷；心肌保護；隨機對照試驗；系統評價

Abstract Objective：To observe the protective effect and safety of Danhong Injection （DHI） in combination with western medicine for PMI following elective PCI through systematic review.Methods：A systematic review of RCTs of DHI for the treatment and prevention of PMI following elective PCI were conducted on the basis of Cochrane，Medline，CNKI，VIP，CMCI and Wanfang.Data included the founding year to 31 Jan，2017.Two researchers independently selected the articles and extracted data.Then the quality was assessed and results cross-cheecked.Revman 5.3 was used in the analysis of the results.Results：Eleven RCTs that enrolled 956 patients were included.All were conducted in China.The control group（C，471 cases） was given conventional western medicine，and treatment group（T，485 cases） was given Danhong injection on that basis.It implies that，1） Danhong Injection can decrease the occurrence of myocardial infarction.2） After PCI 24hr，Danhong Injection can lower down CK-MB level with statistical difference [MD=-6.46，95%CI （-8.57，-4.34），Z=5.99，P<0.00001]；and the level of cTNI，with statistical difference [SMD=-0.36，95%CI（-0.68，-0.03），Z=2.16，P=0.03].3）After PCI 24hr，it can reduce the level of hs-CRP [SMD=-0.53，95%CI（-0.70，-0.35），6.02，P<0.00001] and the level of IL-6，[SMD=-0.66，95%CI （-0.92，-0.40），Z=5.02，P<0.00001] with statistical significance.4） It can increase the level of SOD and decrease that of MDA.5） Decrease the level of ET.6） Decrease occurrence of cardiovascular disease without inducing further adverse reactions.Conclusion：DHI might be a potentially efficacious treatment of PMI following elective PCI.Nevertheless，its safety remains uncertain because of limited information.Owing to the fact that the overall quality of the studies was low，higher qualified RCTs are expected.

Key Words Danhong injection； Perioperative myocardial injury （PMI）； Randomized controlled trial； Systematic review

中圖分類號：R243文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.006

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是指由于冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄、痙攣或阻塞導致心肌缺血、缺氧或壞死而引發的心臟病。隨著全球人口老齡化進程加快及現代生活方式改變，該病已成為歐美國家最多見的病種，近年來該病發病率在我國也呈明顯升高趨勢[1-2]。《中國心血管病報告2014》顯示，目前心血管疾病占居民疾病死亡構成的40%以上，為我國居民的首位死因，病死率逐年上升，且心血管病的疾病負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題，針對冠心病的研究都是刻不容緩的課題[3]。

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是冠心病最重要的治療方法。根據國家衛生計生委PCI網絡申報數據結果，2010年國內完成的近30萬例PCI患者中，擇期PCI患者占總病例的72%，為PCI治療最主要人群[4]。2013年PCI患者突破45萬例，大量循證醫學證據顯示PCI可以顯著改善冠心病患者的預后，但目前尚存在諸多與手術相關的臨床問題，如無復流、再灌注損傷、圍手術期心肌損傷（PMI）、支架內再狹窄及支架遠期血栓等。其中，PMI指冠心病PCI過程中心肌細胞發生的微損傷，是急診和擇期PCI過程中常見的病理過程[5]。隨著PCI在冠心病臨床治療中越來越廣泛的應用，探尋有效的擇期PCI圍手術期心肌保護療法應該成為相關研究的熱點。

有研究發現，“血瘀、氣虛”是冠心病PCI圍手術期最多見的中醫證候要素[6]。PCI圍手術期，虛實病機處于復雜的動態演變過程之中。丹紅注射液為中藥丹參和紅花提取物制成的復方制劑，主要成分有丹參酮、丹參酸、丹參酚酸及紅花黃色素、紅花酚苷和兒茶酚等，多項基礎及臨床研究表明：丹紅注射液具有抗血小板凝聚及黏附，抑制血栓形成，抗炎調脂，抗氧化損傷，改善人體微循環等作用；在心血管疾病臨床應用時可有效緩解臨床癥狀，改善心肌壞死標志物、炎性反應指標、血管內皮功能及心功能等水平[7-11]。由于缺乏大樣本、多中心的研究，研究結果并不一致，其質量與療效并未得到系統的評價，在一定程度上影響了研究結論的可靠性和推廣性。本研究旨在運用循證醫學系統評價的方法，對現有丹紅注射液干預擇期PCI圍手術期的臨床研究文獻進行整理分析，客觀評價丹紅注射液干預擇期PCI圍手術期患者心肌保護和安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 電子檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫（2016年），Pubmed，SCI，MEDLINE，中國生物醫學文獻數據庫（CBM），中國學術期刊全文數據庫（CNKI），中文科技期刊全文數據庫（VIP），萬方醫學數據庫、中國生物數據庫（CMCI）等中外生物醫學數據庫，手工檢索《中國中西醫結合雜志》《中醫雜志》《中醫藥大學學報》《現代中西醫結合雜志》《中西醫結合學報》《北京中醫藥》等國內心血管病和中醫藥期刊以及會議論文集等雜志及未發表的臨床資料。檢索無發表語種限制，檢索年限均為建庫起至2017年1月31日。中文檢索詞：1#丹紅注射液or丹紅，2#經皮冠狀動脈介入治療or經皮冠狀動脈介入or經皮冠狀動脈介入術or經皮冠狀動脈成形術or經皮冠狀動脈介入術后or經皮冠狀動脈成型術or經皮冠狀動脈介入手術or PCI or PCI術 or PCI術后，3#隨機對照試驗or隨機分配or隨機or雙盲法or單盲法，1# AND 2# AND 3#。英文檢索詞：1#‘Percutaneous Coronary Intervention or PCI，2# ‘Danhong injection or ‘Danhong or ‘DHI，3#‘randomized controlled trialor‘clinical trial，1# AND 2# AND3#且不同文獻檢索庫通過不同主題詞聯合自由詞進行綜合檢索。由2名評價者按照納入和排除標準篩選文獻、提取資料并進行方法學質量評價，采用Cochrane協作網推薦的評價標準對納人試驗進行質量評價，RevMan5.3軟件進行資料分析，檢驗異質性，并根據異質性結果選擇相應的效應模型。

1.2 納入標準 根據Cochrane協作網的工作手冊，制定丹紅注射液干預擇期PCI圍手術期隨機對照試驗的納入標準和排除標準。根據PICOS原則構建納入標準，包括：1）研究對象（Participants），2）干預措施（Interventions），3）對照措施（Comparators），4）結局指標（Outcomes），5）研究類型（Study type），具體內容如下。

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT），無論其是否采用盲法或進行分配隱藏、與空白對照或安慰劑對照；不受語種及發表時間限制；病例資料完整；試驗前治療組和對照組的基線情況經過統計學檢驗證實無明顯統計學意義，組間有均衡性和可比性；包括研究目的、設計、具體統計學方法；研究結果均可提供加權均數差及95%CI或可以換算成RR、OR值及95%CI的基礎數據；且有研究開展和論文發表的年限；已發表于中文期刊，再發表于英文期刊者，取其中之一。

1.2.2 研究對象 納入對象為符合國際公認的冠心病的診斷標準，且擬行擇期PCI或PCI圍手術期患者。患者的種族、國籍、年齡、性別、發病時間及病例來源不受限制；干預失訪率≤20%。

1.2.3 干預措施 試驗組：符合冠心病擇期PCI圍手術期治療指南的常規西醫治療，包括靜臥休息，吸氧，口服硝酸酯類、抗血小板治療、抗凝治療、β受體阻斷劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥、鈣拮抗劑、洋地黃制劑、調脂類等藥物等及對癥支持治療。試驗組患者在此基礎上靜脈滴注丹紅注射液。2組患者劑量和療程均不限。

1.2.4 質量評價標準 本研究參考Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions，Version 5.1.0協作網系統評價員手冊評估隨機對照試驗偏倚風險的方法進行納入文獻的方法學質量評價[12]，評價條目共6條，包括隨機分配方法（Selection Bias）、分配方案隱藏（Selection Bias）、盲法的應用（Performance Bias，Detection Bias）、結果數據的完整性（Attrition Bias）、有無選擇性報告研宄結果（Reporting Bias）和其他偏倚（Other Bias）來源等。針對每一個條目做出“高風險”（High）、“低風險”（Low）和“不清楚”（Unclear）的判斷。每篇文獻的方法學質量評價先由兩位評價員進行獨立評價后交叉核對，若有分歧則由第3位評價員介入，達成共識后形成最終納入還是剔除該文獻的決定。

1.3 排除標準 1）研究對象診斷標準不明確者；急性心肌梗死，急診PCI，與PCI圍手術期無關者；病例資料不完整；干預失訪率≥20%。或合并有嚴重腦、肝、腎和內分泌、代謝系統、造血系統等嚴重原發疾病者。2）治療期間使用其他中成藥者；對本藥過敏者；對照組為中藥相互對照者；動物實驗和機制研究、病例對照研究、隊列研究、病例集、不良反應個案報道及經驗報道、綜述。3）試驗設計不嚴謹者：隨機方法或統計學方法不恰當的文獻。4）試驗組、對照組樣本例數均<30例者；無本研究關注指標者；僅有摘要而沒有全文等數據不完整或錯誤者；對重復發表或雷同的文獻，僅保留樣本量最大和信息最全的1篇。

1.4 結局指標 主要結局指標：PCI圍手術期心肌損傷標志物（PCI術后24 h CK-MB及cTNI水平）、PCI圍手術期心肌損傷及心肌梗死發生率。次要結局指標：1）炎性反應指標：PCI術后24 h Hs-CRP及IL-6水平；2）氧化應激反應指標：PCI術后SOD、MDA水平；3）內皮損傷指標：PCI術后ET水平；4）PCI術后主要心血管事件。安全性檢測指標：給藥后出現的與藥物相關的不良反應。

1.5 資料提取 由2名研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，首先閱讀文章題目和摘要排除明顯不符合納入標準的研究，然后對可能納入的研究仔細閱讀全文，并用事先設計的資料提取表格提取信息，內容包括：1）發表年份、作者、基線情況等基本信息、干預措施和結局指標等；2）試驗研究方法學質量的指標：隨機方法、分配隱藏方法、盲法、失訪情況等。對同一試驗發表的不同報道，根據研究內容納入所需的相關文獻，對重復發表或雷同的文獻，僅保留樣本量最大和信息最全面的一篇；對已發表于中文期刊，再發表于英文期刊者，取其中之一。對有疑問及有分歧的，通過請教相關專家，討論決定是否納入。

1.6 統計學方法 統計學處理采用Cochrane協作網提供的Rev Man5.3軟件對文獻資料進行系統評價。首先通過卡方檢驗對同類研究間的異質性進行檢驗，若P>0.1，I2<50%說明同類研究間具有同質性，使用固定效應模型進行處理。若I2>50%表示同類研究間有異質性，I2>75%表示具有高度的異質性，需對其異質性來源進行分析，若無臨床異質性即采用隨機效應模型。若有臨床異質性則根據可能出現的異質性因素進行亞組分析。如亞組只有一項研究，仍采用與Meta分析相同的統計量，必要時采用敏感性分析來分析檢驗結果的穩定性，若異質性過大則放棄Meta分析，改為描述性分析。計數資料采用相對危險度（RR）值作為分析統計量，對連續性資料，若使用測量工具相同，則采用加權均數差（MD）進行分析；若對相同變量使用不同測量工具、則采用標準化均數差（SMD）進行分析。所有分析均計算95%CI。若臨床試驗提供數據不足，只對其進行描述性分析。同時采用漏斗圖對發表性偏倚進行分析，以單項研究估算的治療效果與其樣本大小繪制倒漏斗圖，分析收集的臨床研究資料的分布狀態，判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索流程圖（如圖1）描述了搜索過程和研究選擇。共檢出文獻315篇，閱讀文題及摘要后排除專著、個案、綜述等非臨床觀察文獻285篇，通過閱讀全文排除非隨機對照試驗及重復文獻篇，排除不符合納入標準文獻19篇，其中研究對象不符（診斷標準不符或T組、C組樣本量均小于30）（n=9）；干預措施不符（n=2）；研究類型不符（n=2）；研究結局指標不符（n=4）數據重復或雷同文獻（n=2），最終納入11篇隨機對照試驗文獻[13-23]。

2.2 納入研究表 最終納入符合標準的11篇臨床隨機對照研究，共計956例患者，單純常規西醫治療組471例，丹紅注射液聯合常規西醫治療組485例。其中，納入的11篇研究均有明確的納入、排除標準；均對治療組和對照組的基線情況進行了比較（包括年齡、性別、一般狀況、病程等）；11組試驗[13-23]均選用了丹紅注射液聯用常規西藥與單用常規西藥比較，療程5 d至4周等。1項研究[21]報道了PCI圍手術期心肌損傷及心肌梗死的發病率情況；4項研究[18-21]報告了PCI術后24 h CK-MB水平的變化；2項研究[19，21]描述了PCI術后24 h cTNI水平的變化；7項研究[13-14，16-20]報告了PCI術后24 h hs-CRP水平的變化；3項研究[14，18，20]報告了PCI術后24 h IL-6水平的變化；2組試驗[15，18]描述了PCI圍手術期SOD水平及MDA水平的變化；三項研究[17，22-23]描述了PCI術后ET水平的變化，試驗[17-18]對PCI術后心血管事件（MACE事件）進行了隨訪；兩項研究[19，23]報道了治療過程中2組患者的安全性檢測。見圖2。

2.3 方法學質量評價 納入的11個試驗中，4個試驗[18，20-23]報道了隨機產生的具體方法：包括隨機數字表法及隨機數余數分組法，其余雖提及“隨機”，但僅寫了“隨機分組”或“隨機分配”或“隨機分為”，沒有說明隨機產生的具體方法，所有試驗未說明是否進行隱蔽分組；均未進行盲法評價；所有試驗研究對象未有脫落的報告。因此，所有研究均有選擇性偏倚的高度可能性，文獻質量評價詳見圖3～圖5。

3 系統評價結果

3.1 丹紅注射液干預PCI圍手術期心肌損傷作用

3.1.1 中醫藥干預對PCI圍手術期心肌損傷發生率的作用 僅有一項研究[21]報道了PCI圍手術期心肌損傷及心肌梗死的發病率情況，其中試驗組圍手術期心肌損傷發生率5（13.9%）低于對照組13（38.2%）；圍術期心肌梗死發生率試驗組2（5.6%）低于對照組5（14.7%），提示丹紅注射液可能在減少PCI圍手術期心肌損傷及心肌梗死的發生率方面具有一定作用，即丹紅注射液干預PCI圍手術期具有一定的心肌保護作用。

3.1.2 丹紅注射液干預對PCI圍手術期心肌損傷標志物的影響

3.1.2.1 丹紅注射液干預對PCI術后CK-MB的影響 CK-MB水平在心肌壞死16～24 h達到峰值，因此選擇PCI術后24 h CK-MB檢測值作為效應指標。共有4項隨機對照臨床研究[18-21]報告了PCI術后24 h CK-MB檢測值的情況，各研究間無異質性（P=0.47，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，選用均數差（MD）作為效應指標，MD95%置信區間（CI）為-6.46[-8.57，-4.34]，合并效應值不包含0，Z=5.99，P<0.00001，差異有統計學意義（P<0.05），說明丹紅注射液干預能夠降低PCI術后CK-MB水平，改善心肌壞死程度，具有一定心肌保護作用，提示丹紅注射液在PCI圍手術期心肌損傷領域具有一定作用。

3.1.2.2 丹紅注射液干預對PCI術后cTNI的影響 cTNI水平在心肌壞死11～24 h達到峰值，因此選擇PCI術后24 h cTNI檢測值作為效應指標。共有2項隨機對照臨床研究[19，21]報告了PCI術后24 h cTNI檢測值的情況，進行異質性檢驗，t=4.35，df=1（P=0.04），I2=77%>50%，可以認為納入的研究具有異質性，即至少2個研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。考慮納入的研究對效應指標cTNI的檢測方法不同、單位不統一等問題，選用標準均數差（SMD）作為效應指標，SMD95%置信區間（CI）為-0.36[-0.68，-0.03]，合并效應值不包含0，Z=2.16，P=0.03，差異有統計學意義（P<0.05）（詳見圖7），說明丹紅注射液干預能夠降低PCI術后圍手術期cTNI水平，改善心肌壞死程度，具有一定心肌保護作用，提示丹紅注射液在PCI圍手術期心肌損傷領域具有一定作用。

3.1.3 丹紅注射液干預對PCI術后炎性反應指標的影響

3.1.3.1 PCI術后24 h的hs-CRP水平 炎性反應是PMI發生機制的學說之一。有報道顯示，PCI術后炎性反應因子hs-CRP水平較術前可出現顯著性升高[24-25]，因此選擇PCI術后24 h hs-CRP檢測值作為效應指標。共有7項隨機對照臨床研究[13-14，16-20]報告了PCI術后24 h hs-CRP檢測值的情況，進行異質性檢驗，P<0.00001，I2=96%>50%，可以認為納入的研究具有異質性，即至少2個研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。考慮納入的研究對效應指標hs-CRP的檢測方法不同、單位不統一等問題，選用標準均數差（SMD）作為效應指標，SMD95%置信區間（CI）為-0.53[-0.70，-0.35]，合并效應值不包含0，Z=6.02，P<0.00001，差異有統計學意義（P<0.05）（詳見圖8），說明丹紅注射液干預能夠降低PCI術后hs-CRP水平，即丹紅注射液對PMI的干預機制可能與抑制炎性反應相關，進而具有一定心肌保護作用，結論尚需進一步研究。

丹紅注射液干預對PCI術后24 h hs-CRP水平的潛在發表偏倚分析：以丹紅注射液干預對PCI術后24 h hs-CRP水平影響的結果做漏斗圖分析，漏斗圖對稱性差（詳見圖9），提示納入研究的文獻存在發表偏倚。通過文獻檢索，可以發現丹紅注射液干預對PCI術后24 h hs-CRP水平影響的系統評價所納入的研究以陽性結果為主，發表偏倚發生的原因可能與陽性研究結果較陰性研究結果或無效研究結果更容易發表有關。

3.1.3.2 PCI術后24 h的IL-6水平 炎性反應是PMI發生機制的學說之一。有報道顯示，PCI術后炎性反應因子IL-6水平較術前可出現顯著性升高[24-25]，因此選擇PCI術后24 h IL-6檢測值作為效應指標。共有3項隨機對照臨床研究[14，18，20]報告了PCI術后24 h IL-6檢測值的情況，進行異質性檢驗，各研究間無異質性（P=0.43，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量分析。考慮納入的研究對效應指標IL-6的檢測方法不同、單位不統一等問題，選用標準均數差（SMD）作為效應指標，SMD95%置信區間（CI）為-0.66[-0.92，-0.40]，合并效應值不包含0，Z=5.02，P<0.00001，差異有統計學意義（P<0.05）（詳見圖10），說明丹紅注射液干預能夠降低PCI術后IL-6水平，即丹紅注射液對PMI的干預機制可能與抑制炎性反應相關，進而具有一定心肌保護作用，結論尚需進一步研究。

3.1.4 丹紅注射液干預對PCI術后氧化應激指標（SOD、MDA）的影響 SOD的活力被用來反映體內活性氧對機體的氧化損傷程度，MDA則是用來反映脂質過氧化損傷的程度，氧化應激相關研究中常常聯合檢測這2個指標。2組試驗[15，18]描述了在常規藥物治療基礎上聯合丹紅注射液可升高PCI圍手術期患者SOD水平，同時降低MDA水平，而對照組呈相反變化，提示丹紅注射液可以改善PCI圍手術期患者抗氧化應激能力，減輕氧化應激的損傷，即丹紅注射液可能具有一定心肌保護作用，且對PMI的干預機制可能與調節氧化應激反應相關，結論尚需進一步研究。

3.2 丹紅注射液對擇期PCI圍手術期心肌細胞內皮功能指標（ET）的影響 血管內皮是血管損傷和粥樣硬化危險因素最直接的靶點，PCI操作過程中球囊及支架可對血管內皮產生一定的損傷，會導致內皮因子如血漿內皮素（ET）的釋放改變，引發冠狀動脈和外周血管的異常舒縮反應，增加單核細胞和血小板粘附和聚集，促進平滑肌細胞遷移和增殖，造成病理損害，引起內皮功能改變，嚴重時就會引起內皮功能損傷，甚至導致術后早期支架內血栓形成。三項研究[17，22-23]發現2組PCI術后第2天ET數值較術前上升，可能與內膜的損傷有關，但與常規治療組比，加用丹紅注射液治療后的PCI術后血漿Et值更低，提示丹紅注射液可以減輕PCI圍手術期患者的內皮損傷，推測加用丹紅注射液干預PCI圍手術期具有改善內皮功能的作用。

3.3 丹紅注射液對擇期PCI術后心血管事件的影響 試驗[17]對PCI術后心血管事件（MACE事件）進行隨訪發現，對照組4周內有7例發生心臟事件（心絞痛4例，心肌梗死1例，次心肌梗死1例，心力衰竭所致死亡1例），事件發生率15.2%（7/46），治療組有3例出現心絞痛，事件發生率6.7%（3/45），丹紅注射液治療組MACE事件發生率低于對照組。試驗[18]隨訪PCI術后3個月的MACE事件發現，丹紅注射液組患者再發心絞痛低于對照組，2組患者均無心力衰竭、再次血運重建、心肌梗死及心源性死亡發生。提示丹紅注射液干預PCI圍手術期可降低擇期PCI患者的心血管事件發生率，改善患者預后，這可能與減輕PCI圍術期心肌損傷有關。

3.4 安全性分析 兩項研究[19，23]報道了治療過程中，對治療組與對照組患者的安全性檢測（包括血、尿、類常規、凝血等檢查），均未發現檢測指標異常。在臨床觀察中，包括患者靜滴丹紅注射液后是否出現頭暈、頭痛、發熱、皮瘆、出血等不良反應，除試驗[13]報道對照組有例患者出現輕度消化道出血，給予質子泵抑制劑（PPIs）治療后癥狀痊愈。余試驗均未報道其他不良反應的發生，說明該藥安全可靠。

4 討論

本研究對丹紅注射液干預擇期PCI圍手術期心肌保護與安全性進行系統評價，發現丹紅注射液干預擇期PCI圍手術期能夠減少PCI圍手術期心肌損傷及心肌梗死的發生率，降低PCI術后24 h心肌標志物CK-MB及cTNI水平，降低PCI術后炎性反應指標hs-CRP及IL-6水平，升高PCI圍手術期患者氧化應激指標SOD水平、同時降低MDA水平，降低PCI圍手術期患者的內皮損傷指標ET水平，減少PCI術后MACE事件的發生率。即丹紅注射液聯合常規西醫治療PCI圍手術期患者，能夠改善心肌壞死程度，抑制炎性反應，減輕氧化應激的損傷，減輕內皮功能損傷等作用，具有一定心肌保護作用，提示丹紅注射液在PCI圍手術期心肌損傷領域具有一定作用。

系統評價與Meta分析的可信度取決于納入臨床試驗的研究方法學、臨床方法學兩方面的質量，現就本系統評價的局限總結如下：1）研究方法學方面：根據Cochrane協作網推薦的“偏倚風險評估工具”對納入Meta分析的11篇文獻進行評價，其中11篇文獻屬于“偏倚風險不確定”。納入研究均有描述采用隨機分組，但僅有4篇試驗[18，20-21，23]報道了隨機產生的具體方法，其余雖提及“隨機”，但僅寫了“隨機分組”或“隨機分配”或“隨機分為”。所有試驗均未說明是否進行隱蔽分組；均未進行盲法描述；所有試驗研究對象未有脫落的報告。因此，所有研究均有選擇性偏倚的高度可能性，建議在以后的臨床試驗中重視RCT實施與描述的規范性。2）臨床方法學方面：首先，由于丹紅注射液治療的劑量、應用療程不同，產生一定異質性，且部分指標的Meta分析倒漏斗圖結果顯示左右不對稱，考慮與存在發表偏倚及方法學質量存在缺陷有關，陰性結果的試驗可能未被發表。按照循證醫學對文獻質量評價的標準，這在一定程度上影響了本系統評價的Meta分析強度和研究結論的外推性。其次，在安全性方面，僅有2組試驗描述了安全性檢測情況，余試驗在使用丹紅注射液后均未詳細報道不良反應的發生情況及應急解決方法。再次，僅有兩項研究報道了PCI術后MACE事件發生情況，建議在以后的臨床研究中將隨訪及隨訪結果的記錄做到規范化，心血管疾病的隨訪應區分“不良反應”“并發癥”“MACE事件”等概念的不同。且臨床病例比較復雜，在統計臨床研究結果之前，應明確指出各結局指標的定義及重要結局指標的測量方法與時機，如“PCI圍手術期心肌損傷及心肌梗死”的評估標準，“MACE事件”具體定義，PCI圍手術期重要指標監測的具體時間也很重要等。綜合本次系統評價過程可知，中醫藥干預圍手術期心肌保護方面的研究較少，對PMI發生率報道較少，也提示當前臨床工作者對PMI重視程度不夠，未能對冠心病擇期PCI患者的圍手術期進行PMI相關心肌標志物進行監測與分析。

本系統評價最終得出丹紅注射液聯合西醫常規治療對擇期PCI圍手術期患者是有益的，但由于納入文獻存在一定的缺陷，因此應謹慎看待得出的結論。建議以后做臨床對照研究時應詳細報告隨機分配序列的產生及隨機方案的隱藏，盡可能地應用盲法與安慰劑對照，與西藥的對照應采用國際公認的標準方案，并詳細報告試驗中病例的退出、脫落情況。由于擇期PCI術后并發癥較為廣泛且極其危重，應加強隨訪報告長期觀察的重要臨床結局，并應該重視擇期PCI圍手術期心肌損傷及心肌梗死的發生率，并將相關心肌損傷標志物進行定時監測。由于以上研究方法學及臨床方法學方面的原因，現有的證據尚不能對丹紅注射液干預擇期PCI圍手術期的心肌保護得出絕對肯定的結論。建議今后此方面研究，應按照CONSORT標準[42]進行大樣本、多中心、隨機對照雙盲試驗進一步驗證其療效，有利于丹紅注射液干預擇期PCI圍手術期的臨床推廣。綜上所述，丹紅注射液防治PCI圍手術期心肌損傷領域具有一定作用，丹紅注射液干預對PCI圍手術期的心肌保護作用仍需深入研究。

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