參元益氣活血膠囊對不穩(wěn)定型心絞痛氣虛血瘀證患者擇期PCI圍術(shù)期ACE2的影響

李愛勇 張玉靈 邢文龍 尚菊菊 劉紅旭

摘要 目的：觀察參元益氣活血膠囊對擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）氣虛血瘀者患者圍術(shù)期ACE2的影響，探討該藥的臨床新用途。方法：采用前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑、對照的臨床試驗方案觀察對照組及觀察組對擇期PCI的不穩(wěn)定型心絞痛（UA）患者血清中ACE2、ERK、PKC水平的影響，同時觀察參元益氣活血膠囊對擇期PCI圍術(shù)期心絞痛的臨床療效。結(jié)果：2組PCI術(shù)前ACE2、ERK、PKC差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；對照組術(shù)后血清中ACE2、ERK、PKC水平有所升高，提示存在一定的圍術(shù)期心肌損傷；觀察組術(shù)后血清中ACE2、ERK、PKC水平較術(shù)前水平升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。2組患者PCI術(shù)后心絞痛發(fā)作均明顯減少，顯效率相當，總有效率觀察組略高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：參元益氣活血膠囊對擇期PCI圍術(shù)期心肌損傷具有一定的保護作用。

關(guān)鍵詞 不穩(wěn)定性心絞痛；參元益氣活血膠囊；經(jīng)皮冠狀動脈介入；圍術(shù)期心肌損傷；ACE2

Abstract Objective：To observe the effect of Shenyuan Yiqi Huoxue capsule on ACE2 of patients with unstable angina（UA） of Qi-deficiency and Blood-stagnation syndrome after PCI in preoperative period，and explore its potential.Methods：Conduct RCTs in perspective with placebo to observe the ACE2，ERK，PKC level in the serum of patients with UA，thus studying the clinical effect of Shenyuan Yiqi Huoxue capsule.Results：Before the treatment，no statistical significance were found between the two groups in ACE2，ERK，PKC（P>0.05）.While after the treatment there are significant difference in all those three levels in the treatment group and between the two groups（P<0.05）.There being a rise of levels of all three in the control group after the surgery signifies myocardial damage.However，the occurrence of angina decreased in both groups after treatment，implying effectiveness； only without statistically higher total effective rate of the treatment group （P>0.05）.Conclusion：Shenyuan Yiqi Huoxue capsule has effect on myocardial damage after PCI.

Key Words Unstable angina； Shenyuan Yiqi Huoxue capsule； PCI； Perioperative period of myocardial damage； ACE2

中圖分類號：R285；R242；R541.4文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.002

心室重塑是指心肌缺血后所產(chǎn)生心室大小、形狀和組織結(jié)構(gòu)的變化過程，即梗死區(qū)心室壁心肌的變薄、拉長產(chǎn)生“膨出”，即梗死擴展，以及非梗死區(qū)室壁心肌的反應(yīng)性增厚、拉長，致心室進行性擴張和變性伴心功能降低的過程。它可以引起心室泵血功能低下并最終發(fā)展為心力衰竭，心肌缺血后心室重構(gòu)貫穿于整個病程的始終，成為影響預(yù)后的主要原因之一。參元益氣活血膠囊（簡稱SYYQ）是首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院治療不穩(wěn)定型心絞痛血瘀證的院內(nèi)制劑。本研究觀察SYYQ對不穩(wěn)定型心絞痛患者擇期PCI圍術(shù)期及圍術(shù)期心絞痛的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源2016年7月至2016年11月于首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科住院符合本研究入選標準并擇期行PCI的患者64例，且中醫(yī)證屬氣虛血瘀證的不穩(wěn)定性心絞痛（Unstable Angina Pectoris，UAP）患者。其中對照組31例，觀察組34例。2組患者年齡、性別、病史（糖尿病、高血壓、高脂血癥等）、冠狀動脈病變病情程度、植入支架及服用藥物情況，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：參照歐洲心臟病學會2012年NSTE-ACS/NSTEMI的診斷和治療指南[1]和美國心臟病學會（ACC）和美國心臟協(xié)會（AHA）2014年NSTE-ACS患者管理指南制定[2]；PCI操作依據(jù)主要參考中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組2012年頒布的《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》[3]。中醫(yī)診斷標準：參照《中華人民共和國國家標準—中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[3]和《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002年版）制訂[4]，

1.3 納入標準 同時符合以下5條者：1）年齡在18～86歲；2）符合UAP診斷標準；3）同意擇期冠狀動脈造影，并接受包括球囊擴張及置入支架在內(nèi)的PCI治療；4）符合中醫(yī)胸痹心痛病氣虛血瘀證候診斷標準；5）受試者或法定代理人自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）急性ST段抬高型心肌梗死或穩(wěn)定性心絞痛；2）高危的非ST段抬高ACS（包括UAP和NSTEMI）患者，需要行急診PCI；3）需要行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者；4）嚴重心功能不全（左室射血分數(shù)<30%）；5）合并其他能引起CK-MB、TnT水平升高的疾病，如心肌炎、心力衰竭、心肌病等；6）惡性腫瘤或血液性疾病；7）肝功能異常（ALT或AST高于正常值上限2倍）、腎功能異常（Cr>3 mg/dL）；8）對試驗藥物過敏者；9）術(shù)前1月已經(jīng)使用益氣逐瘀法中藥制劑或臨床研究過程中要求服用其他中藥者。

1.5 剔除標準 符合以下1條者：1）納入后發(fā)現(xiàn)不符合NSTE-ACS診斷標準而被誤納入者；2）未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者；3）觀察中自行服用其他中成藥或中藥湯劑者。

1.6 中止試驗標準 1）服藥后，周身出現(xiàn)皮疹，考慮為藥物過敏者；2）服藥后，出現(xiàn)確定因試驗用藥引起的臨床不適表現(xiàn)：如嚴重的惡心、嘔吐，皮下瘀斑、黑便等情況者；3）服藥后，出現(xiàn)嚴重肝腎功能不全者（Cr>3 mg/dL或265.2 μmol/L；ALT、AST>正常高限2倍）；4）服藥后，出現(xiàn)其他不可預(yù)知的緊急病情變化者。

1.7 治療方法 術(shù)前所有患者均完善血尿便常規(guī)、血凝、生化全項、人類免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、心臟超聲、心電圖、胸片、碘過敏實驗等相關(guān)理化檢查；術(shù)前備皮；術(shù)前用藥依據(jù)指南。術(shù)中使用6 F～8 F動脈鞘和5 F～7 F導管，首劑使用肝素5 000 U，此后每間隔1 h增加1 000 U，監(jiān)測其動態(tài)血壓、心電監(jiān)護情況。對于狹窄≥75%的冠狀動脈主支，在狹窄處先通過預(yù)擴張球囊的打開與閉合，完成至少2次連續(xù)的30 s阻斷至30 s再灌注過程，之后再植入支架。術(shù)后即查18導聯(lián)心電圖、血凝、心肌酶及肝腎功能；皮下注射低分子肝素4 000 U～6 000 U，2次/d，共5～7 d；支架植入術(shù)后患者口服氯吡格雷75 mg，1次/d，連續(xù)服藥18個月；阿司匹林100 mg，1次/d，應(yīng)長期服用。PCI術(shù)成功標準：CAG示術(shù)后殘余狹窄<50%，血流TIMI3級。

1.8 研究方法 本研究采用前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑、對照的臨床試驗方法，采用隨機數(shù)字表及隨機數(shù)余數(shù)分組法將納入患者隨機分為參元丹組和安慰劑組，并進行分配隱藏，其中盲底由本試驗設(shè)計指導老師、首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院藥房工作負責人及國家藥品臨床研究基地負責人保存。并設(shè)有相應(yīng)的應(yīng)急信封。1）對照組：對照組（31例）：常規(guī)西藥治療+安慰劑；常規(guī)西藥治療指拜阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg/d（術(shù)前12 h累計服用總量>300 mg），單硝酸異山梨酯片20 mg，2次/ d，阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥）20 mg/次，每晚1次。在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，從介入治療前3 d開始，與西藥間隔0.5 h后溫開水送服安慰劑（北京中醫(yī)醫(yī)院制劑室制成膠囊，每粒含炒面粉0.4 g，其外觀包裝、形狀、顏色與SYD制劑完全一致）4粒/次，3次/ d，連續(xù)服用至術(shù)后第7天。2）觀察組：觀察組（33例）：在與對照組常規(guī)西藥治療方案相同的基礎(chǔ)上，從介入治療前3 d開始，與西藥間隔0.5 h后溫開水送服參元益氣活血膠囊（北京中醫(yī)醫(yī)院制劑室制成提供膠囊制劑，規(guī)格：60 mg/粒，藥物組成為黃芪、黨參、玄參、丹參、地龍、土鱉蟲、水蛭、延胡索，北京市藥監(jiān)局批準文號99京衛(wèi)字[056]第F203號）。4粒/次，3次/ d，連續(xù)服用至術(shù)后第7天。

1.9 觀察指標 術(shù)后ACE2、ERK、PKC指標測定：每組分別于PCI術(shù)前及術(shù)后24 h抽取4 mL靜脈血。采用酶聯(lián)免疫分析法測定。試劑均購自南京建成生物工程研究所。

1.10 療效判定標準 術(shù)后7 d中醫(yī)證候療效判定標準：參照中華人民共和國《中藥新藥臨床研究指導原則》進行評定。顯效：治療后心絞痛癥狀分級降低兩級，心絞痛基本消失（即在較重的超過日常活動的體力活動時也不出現(xiàn)心絞痛），不用硝酸甘油；有效：治療后心絞痛癥狀分級降低一級，硝酸甘油減用一半；無效：癥狀及硝酸甘油用量無改變，或雖有所減少但未達到改善程度者。

1.11 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件包進行分析處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，2組間比較時采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較時采用配對t檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清中ACE2、ERK、PKC水平比較 2組PCI術(shù)前ACE2、ERK、PKC比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。PCI術(shù)后與術(shù)前相比較，對照組術(shù)后血清中ACE2、ERK、PKC水平升高，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；觀察組術(shù)后血清中ACE2、ERK、PKC水平較術(shù)前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者PCI術(shù)后心絞痛療效 2組患者PCI術(shù)后心絞痛發(fā)作均明顯減少，2組顯效率相當，總有效率觀察組略高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

冠動脈粥樣硬化性心臟病，是指由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊及其破裂、血栓形成、血管痙攣等因素造成冠脈嚴重狹窄或閉塞，引起心肌缺血、缺氧、功能障礙甚至壞死的臨床疾病。在心肌梗死后，心臟的細胞外基質(zhì)重塑也是一個動態(tài)的進程，膠原纖維在心梗后1周出現(xiàn)形態(tài)上的改變，而在2周后這些膠原纖維進行重塑形成癥痕組織[4]。有研宄發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后心臟中的細胞外基質(zhì)的沉積不同于皮膚組織具有自限性，由于受到不斷的刺激而在心梗組織中持續(xù)性進展，進而會導致心功能不全的發(fā)生。因此，在心梗后期，特別是在心梗周邊區(qū)減少膠原沉積是有利于心功能的維護[5-7]。同時，臨床研宄也證明在心梗過程中使用血管緊張素受體阻滯劑來抑制心肌纖維化過程，將改善心室重塑，減少心梗后死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率，改善心功能，有利于心肌梗死的治療[8-9]。ACE2可催化AngⅠ轉(zhuǎn)化為Ang-（l-9），進而在ACE作用下轉(zhuǎn)化為Ang1-7，同時ACE2可將異常升高的AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang1-7，發(fā)揮對心血管的保護作用。已有實驗表明，定位破壞小鼠ACE2基因可引起循環(huán)AngⅡ水平的顯著升高和心臟功能的嚴重損傷[10]。Dong等[11]發(fā)現(xiàn)ACE2過表達可改善糖尿病心肌病的射血分數(shù)，升高Ang-（1-7）的濃度，減小心肌細胞直徑，降低心肌Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的沉積，降低心肌ACE、AngⅡ的濃度，明顯改善心室重構(gòu)。ACE2通過作用于Mas受體起到舒張血管、抗增生、抗氧化應(yīng)激的心血管保護作用。

益氣逐瘀法組方的參元益氣活血膠囊是首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院治療急性冠脈綜合征的院內(nèi)制劑，SYD可以通過降低缺血再灌注（Ischemic/Reperfusion，I/R）大鼠血漿LDH、CK-MB的水平，抗脂質(zhì)過氧化損傷，減少I/R后梗死面積的擴大變化發(fā)揮心臟多靶點保護作用，SYD能夠改善氧化應(yīng)激損傷、降低炎性反應(yīng)、上調(diào)NOS表達，提高缺氧/復氧誘導的心肌細胞活性，通過激活PI3K/Akt通路發(fā)揮抗心肌細胞凋亡[12-16]。參元益氣活血膠囊方中重用黃芪和黨參為君藥，補氣扶正；土鱉蟲、水蛭破血逐瘀，丹參活血祛瘀為臣藥；玄參育陰軟堅，延胡索行氣活血，是佐使之藥。全方扶正益氣與破血逐瘀同用，共奏益氣養(yǎng)陰、破血逐瘀、通絡(luò)止痛之功效。本研究入選患者均為不穩(wěn)定型心絞痛氣虛血瘀證患者，研究顯示，參元益氣活血膠囊組與常規(guī)治療組相比，能明顯增強血清中ACE2、ERK、PKC活性、，提示參元益氣活血膠囊可通過激活A(yù)CE2-Ang（1-7）-MASR保護缺血再灌注損傷的心肌，并通過減輕心室重構(gòu)改善心肌缺血患者心功能。

4 結(jié)論

本研究表明參元益氣活血膠囊通過激活A(yù)CE2-Ang（1-7）-MASR軸，減輕心肌缺血后的心室重構(gòu)發(fā)揮保護圍手術(shù)期心肌損傷。

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