破傷風抗毒素致不良反應158例文獻分析

徐學君，程幼苗，徐德琴

破傷風抗毒素致不良反應158例文獻分析

徐學君，程幼苗，徐德琴

目的探討破傷風抗毒素致不良反應的一般規律，為臨床安全用藥提供參考。方法以“破傷風抗毒素”“TAT”為檢索詞，檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普期刊全文數據庫1996-01至2016-10收錄的有關破傷風抗毒素引起不良反應的文獻資料，篩選并收集相關報告，按年齡、性別、給藥途徑、原患疾病、不良反應發生時間、累及器官/系統及臨床表現、過敏史、轉歸等進行統計、分析。結果經檢索，破傷風抗毒素致不良反應文獻145篇，共158例。不良反應在20～39歲的人群發生最多(58.23%)；用藥20 min內不良反應發生率高達43.04%，主要累及全身性損害(89.24%)，臨床主要表現為過敏性休克(46.84%)、過敏反應(39.87%)、血清病(2.53%)。156例好轉或痊愈(98.73%)，2例死于過敏性休克(1.27%)。結論臨床應警惕破傷風抗毒素引起的過敏性休克等嚴重不良反應，確保用藥安全。

破傷風抗毒素；不良反應；文獻分析

破傷風抗毒素(tetanus antitoxin，TAT)是由破傷風類毒素免疫馬所得的血漿，經胃酶消化后純化制成的液體抗毒素球蛋白制劑，其主要成分為經胃酶消化后的馬破傷風免疫球蛋白，能中和破傷風毒素，臨床主要用于破傷風的預防和治療[1]。隨著破傷風抗毒素在臨床的廣泛使用，其所致不良反應的報道日趨增多。筆者通過文獻檢索，收集國內破傷風抗毒素所致不良反應的報道，進行統計、分析，探討其引起不良反應的一般規律，旨在為臨床安全使用破傷風抗毒素提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“破傷風抗毒素”和“TAT”為檢索詞，檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普期刊全文數據庫1996-01至2016-10收錄的有關破傷風抗毒素引起不良反應的文獻資料，篩選并收集相關報告。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)破傷風抗毒素引起不良反應的病例報道；(2)無重要信息缺失，可進行因果判斷。排除標準：(1)同一病例重復報道；(2)二次文獻或綜述。

1.3 統計內容及方法 收集不良反應所涉及患者的年齡、性別、原發疾病、用藥情況、不良反應發生時間、不良反應累及器官/系統及臨床表現、過敏史、不良反應轉歸等資料，利用Excel表格進行統計、分析。

2 結 果

最終納入報道破傷風抗毒素致不良反應的文獻145篇，共涉及158例患者。

2.1 性別與年齡分布 破傷風抗毒素致158例不良反應患者，其中男98例(62.02%)，女59例(37.34%)，性別不明1例(0.63%)，男女比例為1.66∶1；年齡最小7個月，最大77歲，其中20～29歲44例(27.85%)，30～39歲48例(30.38%)，發生不良反應最多的年齡是20～39歲，共92例，占總例數的58.23%。患者性別、年齡分布見表1、表2。

表1 破傷風抗毒素不良反應患者性別分布 (n；%)

表2 破傷風抗毒素不良反應患者年齡分布 (n；%)

2.2 原患疾病和過敏史 158例中，手外傷46例(29.11%),頭外傷28例(17.72%)和足外傷21例(13.29%)，合計95例，占60.13%；文獻未說明部位的外傷20例(12.66%),腿外傷10例(6.33%),面部外傷10例(6.33%),額頭外傷8例(5.06%),眼部外傷6例(3.80%),前臂外傷5例(3.16%)，會陰部外傷、掌骨骨折并頭皮裂傷、左手腕部刀割傷、破傷風均為1例(均占0.63%)，合計63例，占39.87%。158例中，無過敏史53例(33.54%)，有青霉素和其他藥物過敏史9例(5.70%)，有家族過敏史2例(1.26%)，文獻中未見過敏史記錄94例(59.49%)。

2.3 給藥途徑 158例中，皮內注射56例(35.44%)，肌內注射16例(10.13%)，靜脈滴注1例(0.63%)，先皮下注射后再皮下或肌內注射(脫敏注射)85例(53.80%)。

2.4 不良反應發生時間 158例中，用藥至出現不良反應，最短為20 s，最長為10 d，20 min以內68例，占43.04%；皮試不良反應 34例(21.52%)，脫敏注射不良反應 85例(53.80%)，皮試陰性后注射不良反應 39例(24.68%)。見表3。

表3 破傷風抗毒素不良反應患者發生時間分布 (n；%)

2.5 不良反應累及器官、系統及臨床表現 158例不良反應累及器官、系統包括全身性損害、泌尿系統、呼吸系統等160例次患者的不良反應同時累及多個器官、系統，以全身性損害、泌尿系統損害和呼吸系統損害居多(表4)。

表4 破傷風抗毒素不良反應患者累及器官/系統及臨床表現分布

2.6 轉歸 患者皮內試驗、脫敏注射出現不良反應后均立即停藥。158例不良反應患者，一般給予抗組胺藥、葡萄糖酸鈣、糖皮質激素治療，過敏性休克立即給予腎上腺素，并予以吸氧、心電監護，1例消化道不良反應患者肌內注射甲氧氯普胺[2]，1例過敏性紫癜性腎炎患者給予糖皮質激素和細胞毒類藥物治療[3],1例神志改變患者僅予吸氧和心電監護[4]。158例經對癥處理后，156例好轉或痊愈，2例過敏性休克患者經搶救無效死亡[5，6]。

3 討 論

3.1 不良反應與性別、年齡 通過對158例分析，男性較多，是女性的1.66倍；發生不良反應最多的年齡范圍是20～39歲，共92例，占總例數的58.23%。主要是因為破傷風類毒素用于預防和治療破傷風的男性患者、20～39歲的患者居多[7，8]。

3.2 不良反應與原患疾病、過敏史 由于破傷風抗毒素的適應證所限，158例不良反應患者中，157例原患疾病為開放性外傷，占99.37%，1例原患疾病為破傷風，占0.63%，可見破傷風抗毒素主要用于開放性外傷，特別是創口深、污染嚴重，有感染破傷風危險者。158例中，無過敏史53例，占33.54%，未見過敏史記錄94例，占59.49%，有青霉素和其他藥物過敏史9例，占5.70%，有家族過敏史2例，占1.26%。為了防止過敏反應的發生，破傷風抗毒素說明書中明確標明，注射前必須先做過敏試驗并詳細詢問既往過敏史，凡患者及其直系親屬曾有支氣管哮喘、枯草熱、濕疹或血管神經性水腫等病史，或對某種物質過敏，或患者過去曾注射馬血清制劑者，應特別提防過敏反應的發生。收集報道的病例中，盡管所有患者注射前均作了過敏試驗，但未見過敏史記錄的患者比例仍高達59.49%，應引起臨床重視。

3.3 給藥途徑 158例中，皮內注射56例，占35.44%，肌內注射16例，占10.13%，靜脈滴注1例，占0.63%，脫敏注射(先皮下注射，后皮下或肌內注射)85例，占53.80%；皮試不良反應 34例(21.52%)，脫敏注射不良反應 85例(53.80%)，皮試陰性后注射不良反應 39例(24.68%)。提示，注射破傷風抗毒素前的皮內試驗、因皮內試驗陽性而脫敏注射過程中，以及皮內試驗陰性而注射破傷風抗毒素，均應密切觀察不良反應的發生；對于皮試陽性擬進行脫敏注射給藥者，由于發生不良反應的風險較大，建議注射破傷風免疫球蛋白。

3.4 不良反應發生時間 由表3可知，破傷風抗毒素所致不良反應，43.04%發生在用藥20 min之內，表明破傷風抗毒素引起的不良反應主要為速發型不良反應，提示患者在用藥過程中，應密切觀察用藥反應，尤其是用藥后的前20 min，發現異常，立即采取應對措施。用藥1 h后發生不良反應的患者占32.91%，黃旭等[9]報道，1例21歲男性患者,在脫敏注射破傷風抗毒素完畢觀察40 min,返家臥床3 h后發生過敏性休克。孔飛飛等[10]報道，1例26歲女性患者，肌內注射破傷風抗毒素10 d后于注射部位出現蕁麻疹。臨床應警惕可能遲發的不良反應，對因破傷風抗毒素皮內試驗陽性而脫敏注射的患者，以及有藥物、食物、花粉等過敏史的患者，均應適當延長觀察時間。

3.5 不良反應與累及器官、臨床表現 本調查結果可知，158例不良反應累及器官/系統以全身性損害為主，占88.12%，其次為泌尿系統、呼吸系統及心血管等，臨床主要表現為過敏性休克、過敏反應、血清病、急性腎損害、急性重癥哮喘、血管炎性變態反應等，其中以破傷風抗毒素引起I型變態反應為主，破傷風抗毒素對人體是一種異體蛋白，具有抗原性，進入人體后刺激機體產生特異性抗體IgE，IgE吸附在皮膚、支氣管黏膜等微血管壁周圍的肥大細胞或血液中的嗜堿性粒細胞表面，使機體處于致敏狀態，當相同的抗原再次進入致敏的機體與IgE抗體結合，肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺、蛋白水解酶、趨化因子等血管活性物質，使毛細血管擴張、平滑肌收縮、腺體分泌增加，引起Ⅰ型變態反應[5,11]。

3.6 不良反應與轉歸 158例經對癥處理后，156例好轉或痊愈，2例過敏性休克患者經搶救無效死亡。158例中，過敏性休克74例，占46.84%，過敏反應63例，占39.87%，為了預防過敏反應的發生和保證過敏性休克的救治成功，皮內試驗前，應詳細詢問有無藥物過敏史、家族藥物過敏史、是否注射過破傷風抗毒素，向患者說明皮內試驗和注射使用破傷風抗毒素可能引起不良反應的風險，取得患者的同意與理解，最好讓患者書面簽字認可，以防醫患糾紛的發生；對于頭部外傷伴惡心、嘔吐的患者，待癥狀緩解后再進行皮內試驗；大量飲酒的患者，最好在飲酒8 h后皮內試驗[12]。嚴格按照有關操作常規或藥品說明書，規范皮內試驗、脫敏注射操作。皮內試驗期間、脫敏注射期間及皮試陰性后注射破傷風抗毒素，均應嚴密觀察患者的面色、神志、情緒、生命體征、試驗局部及全身皮膚變化情況，詢問患者有無心慌、氣短及注射局部皮膚、全身皮膚是否瘙癢情況，一旦發生過敏性休克，讓患者平臥，頭側向一側，保持呼吸道通暢，及時清除呼吸道分泌物，必要時給予氣管插管或氣管切開；立即皮下或肌內注射腎上腺素，同時給予心肺復蘇并吸氧，靜脈注射地塞米松、葡萄糖酸鈣，迅速建立靜脈通道，適量補液，監測生命體征。破傷風抗毒素致過敏性休克搶救成功的關鍵是及時發現、及時應用腎上腺素[13]。皮內試驗陽性的患者，建議注射破傷風人免疫球蛋白。

破傷風抗毒素總的不良反應發生率雖然不高，一旦發生往往比較嚴重，發生的過敏性休克，如不及時搶救，會危及患者生命；發生的腎臟及心血管不良反應，治愈需要較長時間，甚至難以治愈。為減少破傷風抗毒素不良反應的發生，使用前應詢問患者有無藥物、食物、花粉等過敏史及家族藥物過敏史，規范皮內試驗和注射操作，密切觀察患者體征變化，防范過敏性休克等嚴重不良反應的發生；注射室應配備抗組胺藥、糖皮質激素、腎上腺素等，以應對突發的嚴重不良反應。

[1] 陳新謙，金有豫，湯 光. 新編藥物學[M]. 17版. 北京：人民衛生出版社，2011：929-930.

[2] 王亞玲，鄭曉玲.精制破傷風抗毒素致消化道不良反應1例[J].醫藥導報，2014，33(1)：121.

[3] 馬忠金.精制破傷風抗毒素致過敏性紫癜性腎炎1例[J].醫藥導報，2014，33(7)：972.

[4] 田 鵬.破傷風抗毒素致神志改變1例[J].中國現代藥物應用，2012，6(20)：13.

[5] 孫 蓉，班炳坤，韋敬土.破傷風抗毒素皮試致兒童過敏性休克死亡1例[J].中國醫院藥學雜志，2015，35(10)：968.

[6] 席雪潔，楊曉燕，馬桂華.注射TAT致病人過敏性休克死亡一例教訓[J].首都醫藥，2000，7(3)：34.

[7] 李娟菊.TAT皮試陽性率增高的原因分析與對策[J]. 中國實用醫藥，2010，5(18)：88-89.

[8] 李文素，張夢云.破傷風抗毒素皮試結果判斷和注射方法分析[J].河北醫藥，2012，34(3)：471-472.

[9] 黃 旭，劉旭東，張建忠.TAT脫敏注射后致過敏性休克二例[J].中國療養醫學，2001，10(1)：59.

[10] 孔飛飛，沈 潔，郭良君，等.破傷風抗毒素致嚴重過敏反應3例[J].中國藥物警戒，2012，9(9)：569-570.

[11] 馬 波.注射破傷風抗毒素后致過敏性休克1例搶救和護理體會[J].基層醫學論壇，2015，19(6)：卷首頁，758.

[12] 武占鵬，牛建華.醉酒后肌肉注射破傷風抗毒素致過敏性休克1例[J].醫學理論與實踐，2013，26(18)：2498.

[13] 董德勝，周孟云，李 晨，等.破傷風抗毒素皮試致過敏性休克與救治1例[J].醫學理論與實踐，2012，25(16)：2010-2011.

Literatureanalysisof158casesofadversedrugreactionscausedbytetanusantitoxin

XU Xuejun, CHENG Youmiao, and XU Deqin.

Department of Pharmacy, Anhui Provincial Corps Hospital，Chinese People’s Armed Police Force, Hefei 230041, China

ObjectiveTo study adverse drug reactions(ADRs)caused by tetanus antitoxin and provide reference for safe use of drugs in clinic.MethodsLiterature on ADRs caused by tetanus antitoxin, which was published between January 1996 and October 2016, was retrieved from Wanfang database, CNKI and VIP database with “tetanus antitoxin” and “TAT” as the key words. Related reports were collected and analyzed in terms of age, gender, routes of administration, primary diseases, the time of occurrence of ADRs , human organs or systems involved, allergy history, clinical manifestations and the results.ResultsA total of 145 pieces of literature, including 158 cases of ADRs caused by tetanus antitoxin, were retrieved. ADRs caused by tetanus antitoxin often occurred among people aged 20 to 39(58.23%). ADRs occurred within 20 min after medication (43.04%), and were mainly manifested as systemic damage (89.24%). Clinical manifestations were mainly allergic shock(46.84%), allergic reaction(39.87%)and serum sickness(2.53%). 98.73% of the cases were improved or cured after symptomatic treatment, but there were two cases(1.27%)of death.ConclusionsDoctors should be alert to severe ADRs caused by tetanus antitoxin, such as allergic shock, to ensure drug safety.

tetanus antitoxin; adverse drug reaction; literature analysis

徐學君，碩士，主任藥師。

230041 合肥，武警安徽總隊醫院藥劑科

徐德琴，E-mail:xudeqin5658@foxmail.com

R969.3

(2017-03-20收稿 2017-09-18修回)

(責任編輯 岳建華)