左心疾病相關性肺動脈高壓患者血漿GDF-15 BNP的水平及意義

貝雪艷, 李 軍， 曲忠慧， 馬秀芬， 李秀華

(1.承德醫學院附屬醫院老年病科， 河北 承德 067000 2.承德護理職業學院， 河北 承德 067000)

左心疾病相關性肺動脈高壓患者血漿GDF-15BNP的水平及意義

貝雪艷1,2, 李 軍1， 曲忠慧1， 馬秀芬2， 李秀華1

(1.承德醫學院附屬醫院老年病科， 河北 承德0670002.承德護理職業學院， 河北 承德067000)

目的測定左心疾病患者血漿生長分化因子-15(GDF-15)、BNP水平，探討其與肺動脈收縮壓的關系。方法選取我院2015年12月至2016年12月左心疾病患者163例，所有患者入院一周內均行超聲心動圖檢測肺動脈收縮壓(PASP)，參照2009年美國肺動脈高壓指南以PASP>40mmHg作為診斷肺動脈高壓的依據，其中不合并肺動脈高壓患者72例為對照組，合并肺動脈高壓患者91例(PH-LHD組)。并將PH-LHD組分為輕度PASP(40-59mmHg)30例、中度PASP(60-79mmHg)35例、重度PASP(≥80mmHg)26例。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)測定血漿中GDF-15、BNP的水平。結果GDF-15值：重度PH-LHD組>中度PH-LHD組>輕度PH-LHD組>對照組，(P<0.05)。BNP值：重度組PH-LHD>中度組PH-LHD>輕度組PH-LHD>對照組，(P<0．001)。血漿中GDF-15、BNP與PH-LHD患者肺動脈壓呈正相關(r=0.558，r=0.789,P<0.O5)。Logistic回歸分析顯示，GDF-15、BNP升高是左心疾病患者肺動脈高壓形成的獨立相關因素。結論血漿中GDF-15、BNP水平與左心疾病相關性肺動脈高壓的PASP有相關性，并隨著肺動脈壓的升高而升高，GDF-15、BNP是左心疾病患者發生肺動脈高壓的危險因素。

GDF-15； BNP； 肺動脈高壓(PH)； 左心相關性肺動脈高壓(PH-LHD)

左心疾病相關性肺動脈高壓(PH-LHD)是肺動脈高壓(PH)中最常見的類型[1]，是進展迅速的致死性疾病。2015年歐洲肺動脈高壓指南，將PH-LHD歸屬于第二大類肺動脈高壓[2]。PH-LHD的主要特征是在左心疾病的基礎上出現肺動脈阻力進行性升高，最終導致右心衰竭而死亡。隨著缺血性心臟病和高血壓等引起的左心疾病的發病率增加，PH-LHD也逐漸引起臨床醫生的重視。有研究顯示GDF-15、BNP在特發性肺動脈高壓與肺血栓栓塞癥中的表達水平高于正常肺組織,但在PH-LHD中尚無有關研究。本研究旨在觀察PH-LHD患者血清GDF-15、BNP水平與肺動脈收縮壓的關系，以探討左心疾病患者肺動脈高壓形成的因素。

1 資料與方法

1．1研究對象：研究組為我院2015年12月至2016年12月在我院住院的左心疾病(LHD)患者共163例，其中合并PH的左心疾病患者91例(PH-LHD組),不合并PH的左心疾病患者72例(對照組)。所有患者均在入院1周內行超聲心動圖檢測肺動脈收縮壓(PASP)，參照2009年美國肺動脈高壓指南：以PASP>40mmHg作為診斷PH的診斷依據[3]，根據PASP將PH-LHD組分為輕度PASP(40-59mmHg)30例、中度PASP(60-79mmHg)35例、重度PASP(≥80mmHg)26例。PH-LHD組和對照組的年齡、體重指數均無統計學意義，所有納入患者均排除妊娠、哺乳、重大手術史，排除LHD以外的其他PH病因疾病。抽取空腹靜脈血2mL,抗凝離心后取血漿,采用上海西唐生物科技有限提供試劑盒,嚴格按照說明進行酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)測定血漿中GDF-15、BNP的水平。臨床資料：記錄患者一般資料，超聲心動圖相關指標。

2 結 果

2．1PH -LHD組GDF-15、BNP水平高于對照組，差異具有統計學意義，P<0.O5。見表1。

分組例數GDF-15(ng/L)BNP(pg/L)PH-LHD組911568.18±355.04936.24±212.56對照組72944.16±292.82209.41±94.27

注：與對照組比較P<0．05

2.2通過組間比較PH-LHD組的輕度、中度、重度之間的GDF-15、BNP水平有差異，并且隨著肺動脈壓的升高而升高。各組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3采用Spearman檢驗分析，GDF-15、BNP與PASP存在正相關性(r=0.558，r=0.789，P<0.01)。

2.4多因素非條件Logistic回歸結果，以GDF-15、BNP及甘油三酯、膽固醇、尿酸、血膽紅素、ALT、AST、肌酐、尿素氮臨床生化指標作為自變量進行多因素非條件Logistic回歸分析，最終進入回歸模型的是GDF-15和BNP，其為肺動脈高壓的獨立影響因素(OR=1.207、1.416，P<0.O1、P<0.01)。見表3。

表2 PH-LHD組PH分級和對照組血漿GDF-15 BNP水平比較

注：與對照組比較P<0．05，組間比較GDF-15 P<0．05，BNP P<0．001

表3 多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

左心疾病相關性肺動脈高壓( PH-LHD)病理生理機制非常復雜，研究顯示長期左心疾病患者中，在炎性反應、缺氧等因素下，造成肺血管內皮受損，細胞因子及血管活性物質的異常，發生肺動脈反應性重構[4]。如何更好地了解PH-LHD形成的相關因素，以便于臨床早期進行評估及干預，這是眾多學者研究的課題。

生長分化因子-15最初被描述為巨噬細胞抑制性細胞因子1，屬于轉化生長因子-B超家族的成員之一，是與應激反應有關的轉化生長因子。正常情況下GDF-15能在人體組織中的表達很微弱，但在某種病理狀態下，如炎癥反應、組織損傷等情況下的表達水平會顯著升高。近年來，它正在成為一個新興的生物標志物，對心力衰竭(HF)、急性冠狀動脈綜合征(ACS)和急性肺栓塞患者預測死亡率和不良事件[5]。Nickel[6]等研究發現，肺動脈高壓患者的肺組織中GDF-15的表達水平明顯高于正常肺組織，肺微血管內皮細胞增殖與凋亡與GDF-15蛋白濃度的高低相關，表明其在維持肺動脈高壓患者肺血管內皮細胞穩態發揮著重要作用。本研究發現合并肺動脈高壓患者組血漿中的GDF-15水平明顯高于不合并肺動脈高壓患者的水平，并與肺動脈高壓的嚴重程度呈正相關，同時Logistic分析顯示GDF-15是肺動脈高壓形成的獨立危險因素，GDF-15可能通過炎癥反應參與了肺動脈高壓的發生。

BNP是鈉尿肽家族中的一員，大部分BNP是由左心室中的前體蛋白分泌的一種氨基酸多肽。BNP在各種病理條件下均會升高，特別是在心室超負荷的擴張壓力提高使循環容量升高，可迅速刺激BNP基因的表達，是心力衰竭監測的靈敏指標。Leuchte[7]等研究發現血漿BNP的水平與平均肺動脈壓力，肺微循環血管阻力及右心房壓力呈正相關，與右心室功能障礙的嚴重程度相關。肺動脈高壓時可誘導炎性介質釋放、炎癥細胞浸潤，使肺血管發生重構，BNP 可減少氧自由基的產生，因而可減輕炎癥的氧化應激作用[8]。BNP能促進細胞合成環磷鳥苷(cGMP)，并減輕血管平滑肌細胞增殖，從而抑制血管重構。研究發現血漿BNP水平與肺動脈壓有一定相關性[9]，本研究結果與之一致。同時，肺臟也是代謝BNP的主要場所，隨著左心相關性肺動脈高壓的進展，患者的毛細血管網也受到一定程度的損傷，BNP被清除的能力下降，水平升高[10]。本研究結果顯示BNP可能參與了肺動脈高壓的發生、發展。

綜上所述，在左心疾病患者中血清GDF-15、BNP水平與肺動脈收縮壓呈正相關，并隨著肺動脈收縮壓的增高而增高，是左心疾病患者形成肺動脈高壓的獨立危險因素，GDF-15、BNP可能參與了左心疾病肺動脈高壓的形成，并為左心疾病相關性肺動脈高壓患者提供一定的臨床參考價值，但具體機制尚不清楚，有待于進一步研究。

[1] Guazzi M，Borlaug BA. Pulmonary hypertension due to left heart disease[J].Circulation，2012,126(8):975～990.

[2] Craig B. Clark, DO, Evelyn M. Horn, et al. Group 2 pulmonary, hypertension pulmonary venous hypertension epidemiology and pathophysiology craig B[J].Cardiol Clin,2016,34(1)：401～411.

[3] Simonneau G ,Gatziulis MA, Adatia I,et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension[J].Am Coll Cardiol,2013,62(25):D34～D41.

[4] Corte TJ，McDonagh TA，Wort SJ．Pulmonary hypertension in left heart disease:a review[J].Int Cardiol，2012;156( 3):253～258．

[5] Richter B, L Koller PJ,Hohensinner G,et al.2013. A multi-biomarker risk score improves，prediction of long-term mortality in patients with advanced heart，failure[J].International Journal of Cardiology,168:1251～1257.

[6] Nickel N, Kempf T,Tapken H. Growth Differentiation Factor-15 in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension[J].Respiratory Research,2011,12:62.

[7] Leuchte HH，Holzapfel M，Baumgartner RA，et al. Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension[J].Am Coll Cardiol，2004，43(5)：764～770.

[8] Goto K，Arai M，Watanabe A，et al． Utility of echocardiography versus BNP level for the prediction of pulmonary arterial pressure in patients with pulmonary arterial hypertension[J].Int Heart，2010，51( 5):343～347．

[9] Dentali F，Donadini M，Gianni M，et al． Brain natriuretic peptide as a preclinical marker of chronic pulmonary hypertension in patients with pulmonary embolism[J]．Intern Emerg Med，2009，4( 2):123～128.

[10] Nagai T,Anzai T,Kaneko H.C-reactive prtein overexpression exacerbates pressure overload-induced cardiac remodeling through enhanced inflammatory response[J].Hypertension,2011,2:208～215.

1006-6233(2017)12-2025-03

李秀華

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.12.026