一種用于腦神經刺激的程控超聲發生器

胡勝男 吳永亮 張滎娟 謝巧虹 姜旭恒 田福英 鄭 政

（上海理工大學醫療器械與食品學院，上海 200093）

一種用于腦神經刺激的程控超聲發生器

胡勝男 吳永亮 張滎娟 謝巧虹 姜旭恒 田福英 鄭 政#?

（上海理工大學醫療器械與食品學院，上海 200093）

低強度超聲對大腦具有明顯的刺激作用。設計一種用于腦刺激的程控超聲發生器，接受計算機發出的刺激參數信息，內置的可編程門陣列（FPGA）根據這些信息發生刺激脈沖串，并通過改變功放管驅動占空比的方法控制輸出功率。發生器采用開關型功放保證效率，通過阻抗匹配電路將輸出方波轉換成換能器上的正弦波。發生器的脈沖序列參數根據刺激波形設計，相對于使用通用函數發生器更容易理解，且調節方便。測試表明，發生器的最高超聲頻率可達2 MHz，最大輸出功率157.1 W。配接自制的500 kHz聚焦換能器，在空間峰值脈沖平均聲強Isppa＝5.36 W/cm2的條件下，對12只大鼠的腦部進行刺激，以肌肉收縮為指標進行觀察，刺激成功率達到90%。測試結果和動物實驗證明，該發生器適合超聲腦刺激研究之用。

神經調制；腦神經刺激；程控超聲發生器

引言

近年來，電刺激引起的神經功能調制作用被成功應用于多種神經源性疾病的臨床治療，如帕金森氏癥、慢性神經痛和抑郁癥等。電刺激的實施雖然有多種方法，但均不能克服準確定位和無損要求之間的矛盾。許多研究指出，低強度聚焦超聲對大腦也具有明顯的刺激作用［1-4］。超聲可以通過和體表的耦合穿透到腦的深部，其焦區范圍局限到數毫米，而且刺激閾值遠小于引起組織損傷的強度。但是，超聲刺激也提出了刺激機制和治療有效性等問題，這引起了科學家的極大興趣，越來越多的實驗室加入到了研究中來。

超聲發生器是研究超聲腦刺激的必備工具，但目前卻沒有適用的現成儀器，其原因在于實驗條件的復雜性。

聚焦超聲的分辨能力和超聲頻率成正比，但是降低頻率卻有利于穿透骨組織。神經調制研究要求發生器能適應頻率從數十萬赫茲到數兆赫茲的換能器。

在波形方面，腦刺激一般使用特定時長的超聲脈沖串，類似一個幅度鍵控調制波。如圖1所示，一個脈沖串代表一次刺激，每個脈沖的寬度為PD（pulse duration），其重復頻率為PRF（pulse repetition frequency），刺激時長為SD（sonication duration）。有些實驗需要自動重復刺激，則還要規定兩次刺激之間的時間間隔SI（stimulation interval）。所使用的脈沖參數范圍極廣，PD從數十到數百微秒，PRF從0到數千赫茲，SD從數百毫秒到幾分鐘，SI通常為若干秒［5-6］。

圖1 常用超聲腦刺激波形Fig.1 The waveform of ultrasonic brain stimulation

雖然有證據證明空間峰值脈沖平均強度（spatial-peak pulse-average intensity，Isppa）低至0.3W/cm2即能產生刺激作用，但有時候也需要探索更高聲強。King曾經比較過從0.01～79.02W/cm2的強度對運動皮層的刺激作用［5］，發現隨著超聲強度的增加，誘發肌肉收縮的成功率也會提高。美國食品藥品管理局（FDA）對影像超聲降級Isppa（deratedIsppa）的限制值為190 W/cm2［7］，所以理論上講，在這一限值以下都是腦刺激可以探索的聲強。在現有的換能器技術條件下，要達到這一聲強，發生器末級輸出功率需要達到數十瓦特。

由于神經調制研究有可能在上述范圍內改變參數，而市場上又沒有適當的儀器可供選用，所以目前幾乎所有的實驗室都只能用多臺通用儀器的組合來滿足自己的需要。這些儀器通常包括兩臺函數發生器和一臺線性射頻功率放大器［5-6］。多臺設備成本高，需要通過電纜互聯，會占據實驗臺相當大的面積，而且在通用儀器上設置刺激參數需要復雜的步驟，容易導致人為錯誤的發生。

本研究設計了一種專用于腦刺激的超聲發生器，其特點是頻率適應范圍廣，能量轉換效率高，體積小，可以通過計算機或者移動智能設備，精確設置刺激強度和所有波形參數，界面易懂，調節方便。用該發生器驅動自制的超聲換能器，經顱刺激大鼠腦組織，從而觀察到超聲對運動系統明顯的調制作用。

1 方法

1.1 發生器設計

發生器分成軟硬件兩部分，如圖2所示。硬件部分由功放電路、脈沖發生器和功放管控制時序、通信接口以及電源組成，軟件部分是運行在計算機或移動設備上的控制軟件。

圖2 用于腦刺激的超聲發生器。（a）發生器框圖；（b）末級功放管的開關時序和輸出電壓波形；（c）換能器BVD等效電路Fig.2 Ultrasound generator for brain stimulation.（a）Diagram of generator；（b）Switch timing of the power MOSFETs in the final stage and the waveform of the output；（c）BVD equivalent circuit of the transducer

1.1.1 功放和阻抗匹配

為了實現高效率，功放必須工作在開關狀態。如圖2（a）所示，功率MOSFET T1和T2構成一個推挽輸出的D類放大器。在一個超聲周期TT內，T1和T2分時導通，導通時間均為τ，間隔T（T＝0.5TT）。在其余時間，由 RTZ（return to zero，接地電路）把負載接地。在電路對稱、正負電源相同的情況下，功放的輸出是一個占空比為τ/T、電壓幅度和相等且接近電源電壓的上下對稱的矩形波，如圖2（b）所示。為敘述方便，下面稱τ/T為驅動占空比，記為d。

超聲換能器的電特性可以用butterworth-vandyke（BVD）模型表示，如圖2（c）所示，其中C0是壓電晶片的電容，而其機械振動系統表示為由Lm、Cm、Rm構成的串聯諧振電路。在串聯諧振頻率fs上，Lm和Cm的電抗相抵消，這時換能器可以看成是C0和Rm的并聯。如果所選用的超聲頻率fT處于該諧振電路的通帶中，則可以用L型匹配電路在頻率fT上將傳感器阻抗轉換為放大器的負載電阻［8］。從放大器輸出端看出來，匹配電路和換能器也構成了一個串聯諧振電路，諧振頻率為fT。

通常設定功放輸出的矩形波的頻率等于fT，通過匹配電路后，由于濾波作用，高次諧波被濾除，只有基頻成分選擇性通過，在換能器上得到一個頻率為fT的正弦電壓。

如果在一個刺激脈寬PD中有足夠多的周期，且矩形波正負幅度相等都為Uo，則其各諧波分量的振幅為

式中，n表示諧波次數，n＝1的成分是基波。

可以看出基波幅度和驅動占空比成正弦函數關系，即

基波平均功率為

式中，RL為換能器阻抗通過匹配電路變換到功放輸出端的值。

可見，發生器實際輸出功率決定于矩形波振幅Uo、驅動占空比d以及負載電阻RL。通常MOSFET的內阻極小，Uo接近于電源電壓，而當換能器和匹配電路也確定的情況下，輸出功率將僅決定于占空比d，也就是說通過改變d即可改變換能器接受的電功率。這是本研究對聲強進行程控的依據。

本研究設定在RL＝10 Ω、d＝100%的條件下輸出功率大于100 W，由式（3）可知Uo≥39.25 V。為此，本研究選用兩個48V的AC/DC電源用作末級功放管的正負電源。

由于MOSFET在開關過程中需要一定的上升和下降時間，輸出電壓不會是一個純粹的矩形波，這個因素限制了發生器的工作頻率。由于每個射頻周期都有4個開關過程，為了盡量減小影響，開關總時間控制在射頻周期的10%之內。本研究設定最高工作頻率為2 MHz，周期500 ns，所以選擇了上升下降時間均小于12 ns的功放管。

1.1.2 脈沖發生器和功放時序控制

脈沖發生器和功放管控制時序電路集成在一片FPGA上，脈沖發生器模塊發出由PD、SD、PRF和SI決定的脈沖波形，功放時序控制模塊則根據超聲頻率fT和d值決定功放管的通斷時序。如圖2（b）所示，FPGA的輸出共同決定每一個功放管的通斷狀態，最后在功放輸出端合成符合要求的電壓波形。FPGA的時鐘頻率設定為50 MHz，以保證控制時序的時間精度。本研究設定fT＝100 kHz～2 MHz，PD＝ 10 μs ～ 10 ms，PRF＝ 10 Hz ～ 2 kHz，SD＝50 ms～10 s，SI＝0.5 ～10 s。

參數數據通過串行接口或藍牙-串口模塊傳輸，并在FPGA中接收和解碼。

1.1.3 控制軟件

本研究的超聲發生器可以通過PC控制，也可通過帶藍牙的移動設備控制。分別為兩者設計了控制軟件，前者基于Labview，后者基于Andrio。兩種控制方式都可以在圖形化的軟件界面上輸入所有的控制參數。在大多數的實驗中，都會用到基于PC的數據采集系統，在該PC中增加一個Labview應用通常不會對原有功能產生影響，所以超聲發生器和數據采集系統可以合用同一臺PC，額外好處是為開發根據響應的刺激程序帶來了方便。

該發生器也可用移動式設備通過藍牙來控制，好處是控制器可以放在任何方便的位置，并且幾乎不占用實驗臺面積，在沒有PC的場合也可以使用。

1.1.4 換能器和匹配電路

在本研究中，用直徑30 mm的PZT晶片設計了一種500 kHz換能器。匹配層和聚焦透鏡用Epotek 301樹脂制成，匹配層厚度1.33 mm，透鏡曲率半徑17.7 mm，用鎢粉和EPO-tek 301樹脂混合物構成重背襯，使用1 m長的50 Ω同軸電纜引線。

一個演員一心想著“演戲”，便不能入戲，一定會露出破綻，把戲演砸。觀眾由此可以評價一個演員的優劣。人們可以在社會這出大戲中，判斷一個人品質的高下，原理是與看戲相同的。不同的是，看戲有演員與觀眾之分，而在社會生活中，彼此都是“演員”，彼此都是觀眾，大家都在“此山中”，便看不那么清楚。跳不出有限游戲的人，往往會誤判他人，同時也遮蔽了自己。常常自以為自己能力超群與品德高尚。即使明知自己做了不那么高尚甚至是卑劣的事情，也會歸因于他人，讓自己理直氣壯。“人之將死，其言也善”，因為他已經跳出有限游戲了，所以就看得清楚一點。

用Agilent 4395A阻抗分析儀，測得上述換能器的BVD模型等效電路參數，如表1所示。可以算出，其串聯諧振頻率fs＝507 kHz，串聯支路的Q值為14，帶寬36.2 kHz和500 kHz落在其通帶內。用阻抗分析儀測得500 kHz下換能器阻抗Z＝286-j318 Ω。使用低通L型匹配電路，匹配到50 Ω，可以確定匹配電感Lm和Cm分別為1 150 pF和54.8 μH。

表1 換能器等效電路參數_Tab.1 Equivalent circuit parameters of the transducer

1.2 實驗方法

1.2.1 發生器性能測試

超聲發生器實現后，首先在純電阻負載下進行測試以確定其本身的性能，然后配接換能器及其匹配電路測試換能器得到的電功率并進行聲強標定。

根據設計要求，對純電阻負載下的性能測試包括開關特性和輸出電功率兩個方面。通常MOSFET開關的上升下降時間隨電流增加而增加，所以在設計負載最重（即負載電阻為10 Ω）的條件下測試其開關特性。為了清楚顯示開關特性對輸出波形的影響，測試頻率選用最高設計頻率2 MHz。

輸出電功率在超聲刺激常用的500 kHz頻率和不同負載電阻條件下測試，方法是通過示波器觀察輸出端電壓波形后再進行換算。由于正負電源以及電路不可能完全對稱，所以不會完全相等。在兩者差別較小的情況下，可以用的算術平均值近似代表Uo來計算電功率。矩形波電功率按照計算，而基波功率則按照式（3）計算。測試過程中，設定 PD＝1 ms，PRF＝1 kHz，SD＝50 ms，SI＝10 s，也就是說發生器每10 s輸出一次，每次都持續輸出50 ms，其中包含25 000個射頻周期，在該過程中測得的平均功率和Isppa相對應。在測試過程中，d保持100%不變。

然后，在發生器輸出端接入自制換能器和匹配電路，發生器工作在換能器工作頻率下，并設定PD＝1 ms，PRF＝1 kHz，SD＝50 ms，SI＝10 s，調節d值從10% ～100%，均勻設定10個測試點進行聲強標定。示波器的Ch1用于觀察功放輸出波形，Ch2通過一個2∶1電阻分壓器觀察換能器上的電壓信號。換能器和水聽器一起放入水槽，用一個三維操縱臺調整換能器的位置和角度，一邊調節一邊觀察水聽器的輸出，待輸出最大時，可以認為其焦點落在水聽器的敏感面上。在換能器和水聽器之間，插入一塊新鮮大鼠顱骨，水聽器測出的就是超聲經顱之后的聲壓。對于正弦波，聲強確定如下：

式中，Isppa是空間峰值脈沖平均聲強，pm是聲壓峰值，ρ是水的密度，v是水中聲速。

在實驗中，使用的示波器是Agilent MSO6054A型，帶寬500 MHz；水聽器為ONDA HNR-0500型，針狀，響應頻率為250 kHz～20 MHz。在動物實驗中，使用了BIOPAC MP150數據采集器進行數據采集，該采集器通過以太網線和PC機進行數據交換，配套的數據采集軟件AcqKnowledge運行在PC上。在同一臺PC上，另開一個窗口運行超聲發生器的控制軟件，發生器和PC通過串口進行通信。

1.2.2 動物實驗方法

大鼠兩側下肢分別用粗棉線與兩個張力傳感器相連，傳感器的差分輸出端接入BIOPAC MP150的兩個EOG100C放大模塊，該模塊設置成DC模式，Gain＝500，在此條件下用砝碼標定傳感器靈敏度，在MP150輸出端得到10.6 g/V。從發生器的同步輸出端，通過一個電阻分壓器向MP150的第3個放大器模塊輸出刺激脈沖，作為刺激時間標記。左右側張力信號和1路時標信號分別顯示在采集界面的通道1、2、3上。調整傳感器的位置和角度，待兩側均記錄到一個基礎張力且基本相同時，將傳感器固定在實驗臺上。

設置時間參數為：fT＝ 500 kHz，PD＝ 250 μs，PRF＝2 kHz，SD＝250 ms，SI＝5 s。刺激強度根據聲強標定結果通過d值控制。超聲換能器對準人字點（Lamda）右側3 mm、頭側1 mm處，在d＝50%的條件下一邊施加刺激、一邊調整換能器高度，直到肌肉反應最強［3］。如果在上述麻醉條件下不能刺激出肌肉反應，則降低麻醉劑量，直到有肌肉反應為止，但麻醉劑量不小于體重（g）×1.1 μL/h，在該條件下動物始終保持安靜。

圖3 動物實驗（動物固定在三維腦定位儀上，超聲換能器作用到頭部，兩個固定在實驗平臺上的張力傳感器通過兩側下肢，記錄動物的肌肉運動。超聲發生器和記錄儀用同一臺PC控制）Fig.3 Animal Experiment（The animal is fixed on a stereotaxic frame，the ultrasonic transducer is coupled to the head with ultrasound gel，and muscle movements of the animal are recorded with two tension sensors which are connected to the hindlimbs.The ultrasound generator and the force recorder are controlled by the same PC）

為了消除呼吸波等各種干擾的影響，取刺激前3 s的張力平均值作為基線，以這個時間內呼吸波峰值的平均值的1.1倍作為肌肉反應閾值。和刺激同步并且高于此閾值的張力變化被確認為肌肉反應，而一次實驗中刺激反應的個數除以刺激個數被定義為刺激成功率。

2 結果

2.1 發生器性能

2.1.1 開關特性

在負載電阻10 Ω、頻率2 MHz條件下，發生器輸出端的電壓波形如圖4所示。

圖4 阻值10Ω純電阻負載下輸出波形Fig.4 Output waveform under 10Ω pure resistance load

從圖4中可以直觀看出，MOSFET的開關過程非常短，對波形的影響基本可以忽略不計。利用示波器的zoom功能，測得正負向脈沖的上升下降時間分別為10、7.3、5、8.2 ns，都小于本研究的設計極限，提示該系統的超聲頻率指標有較大的余量。

從圖4中還可以看到，脈沖電壓峰峰值為94.5 V，瞬時負載電流達到了將近5 A。波形中有一個表現為小幅衰減振蕩的過渡過程，有可能是電路中的雜散電抗引起，因為其頻率遠高于工作頻率，在實際使用時會被諧振負載濾除。

2.1.2 輸出功率

表2 輸出功率和負載電阻的關系Tab.2 Relationship between output power and load__

2.1.3 換能器的電功率和聲強標定

按照實驗方法所述，換能器及其匹配電路接入發生器輸出端，設定超聲頻率為500 kHz，觀察示波器顯示的波形。d＝60%時的波形如圖5（a）所示，可以看到功放輸出接近于一個上下對稱的方波，峰峰值約為90 V，而換能器上的正弦波峰峰值達到334 V（由于2∶1分壓器的緣故，顯示電壓是實際值的一半）。圖5（b）是換能器上電壓波形的FFT變換，可以看到其基頻分量分別比2和3次諧波高出50和40dB。此時水聽器輸出折算成聲壓峰值為490 kPa，根據式（4）計算所得的脈沖平均聲強為8.14 W/cm2。圖5（c）表示不同d值下換能器電壓峰峰值和焦點聲壓峰值，可以看到在d＜60%的情況下基本是線性的，以后曲線逐漸趨平，符合正弦函數的變化規律。大鼠顱骨插入后聲壓大約下降25%，由此估計超聲經顱后強度下降約44%。

圖5 超聲發生器和自制換能器測試結果。（a）d＝60%功放輸出波形和換能器輸出波形；（b）d＝60%換能器上電壓波形的FFT變換；（c）換能器上電壓峰峰值和換能器焦點處的聲壓值隨占空比的變化Fig.5 Test results of the ultrasound generator and home-made transducer.（a）Waveforms at the final stage and the transducer，d＝60%；（b）FFT of the waveform at the transducer，d＝ 60%；（c）Relationship between driving duty cycle and the Vpp of the transducer and acoustic pressure at the focal point of the transducer

2.2 動物實驗結果

在超聲作用下，12只動物全部出現了肌肉收縮，但是麻醉水平各不一樣，如表3所示。

結果表明，動物對刺激的反應有很大的差別，少數動物在較深的麻醉程度下就有相當的反應，而多數動物需要在淺麻醉下才能表現出反應。2/3的動物對d＝50%的刺激強度下的反應是在最淺的麻醉水平下觀察到的。在這種麻醉水平下將d降到10%，刺激成功率下降為67%。根據聲強標定曲線（見圖5（c）），d＝50% 時焦點處的聲強Isppa≈5.36 W/cm2，d＝10%時Isppa≈0.46 W/cm2。

表3 刺激成功率Tab.3 Success rate of stimulation

圖6是其中一個動物的實驗記錄，（a）和（b）分別為d＝10%和d＝50%時得到的結果。在圖6（b）中，每一次刺激均激發出肌肉收縮，收縮力并不是每次都一樣，但均在0.05 N以上；在圖6（a）中，并不是每次刺激都可以記錄到反應，而且反應的幅值也明顯減小。刺激反應之間的小幅高頻波動是由大鼠呼吸引起的。

圖6 動物的刺激反應。（a）占空比Isppa＝0.46 W/cm2條件下動物的收縮力；（b）Isppa＝5.36 W/cm2條件下動物的收縮力Fig.6 Response of the animalto ultrasound stimulation.（a）Muscle contraction force asIsppa＝0.46 W/cm2；（b）Muscle contraction forceas Isppa＝5.36 W/cm2

3 討論

超聲發生器決定了最大可用功率，但根據電路原理，實際輸出功率卻還和負載特性有關。所以，對于每一個換能器，都需要根據其頻率特性和功率，為其設計特定的匹配電路并進行聲強標定，這樣實驗過程中就可以據此調節d值，以控制聲強到所需的大小。標定過程通常只能用水作為傳聲介質，但由于腦組織的聲衰減和水接近，比如在人腦中衰減系數只有0.435 dB/cm·MHz-1［9］，所以水中標定帶來的誤差在500 kHz的超聲頻率和2 cm深度下僅為0.435 dB。

本超聲發生器專用于腦刺激研究，其時間參數根據刺激波形來設計［1-5］。相對于使用通用函數發生器，本研究的參數容易理解，可以節約操作時間，減少調節過程中的猶豫和錯誤。本發生器的另一個特點是：輸出功率可程控的高效功放不僅體積小、無需散熱，而且可以和時序電路一起集成在一個小機箱中，通過一根數據線甚至可以通過藍牙進行數字控制。

在本研究中，肌肉收縮的記錄方法非常靈敏，從記錄中可以看到明顯的呼吸引起的波動。該方法的缺點是無法判斷收縮力究竟是由哪塊肌肉引起的，因此也很難從兩個下肢的記錄波形中判斷是僅僅單側腦組織還是雙側腦組織都受到了超聲刺激。但是，這個問題需要通過記錄方法的改進來解決，和超聲發生器本身并無關系。

4 結論

在本研究中，設計并實現了一種專用于腦刺激研究的超聲發生器。該發生器用PC或移動終端控制，可用輸出功率大于100W、適應100kHz～2MHz的超聲換能器，體積小，使用方便。動物實驗證明，該發生器適合超聲腦刺激研究之用。

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A Programmable Ultrasound Generator for Brain Stimulation

Hu Shengnan Wu Yongliang Zhang Yingjuan Xie Qiaohong4Jiang Xuheng Tian Fuying Zheng Zheng#?
（School of Medical Instrument and Food Engineering，University of Shanghai for Science and Technology，Shanghai200093，China）

Low intensity ultrasound can stimulate brain tissues.We designed a programmable ultrasound generator for brain stimulation.From a computer the generator receives the stimulate variables，based on which an embedded FPGA chip generates the stimulation pulses.The output power is controlled by setting the duty cycle of the power amplifier at the last stage，which works in switching style for high efficiency.An impedance matching network is inserted between the output terminal and the ultrasound transducer so that the rectangular waveform is transformed to sine.The variables of the pulses are easy to understand and adjust compared to those of the general-purpose functional generators because they are designed especially for brain stimulating.The highest ultrasound frequency of the generator is 2MHz and the maximum output power is more than 157.1 watts.Twelve SD rats were experimented with the generator and a home-made 500kHz transducer，when rat brains were stimulated under the condition of spatial-peak temporal averaged intensityIsppa＝ 5.36W/cm2，90%success rate was achieved in terms of the responsive muscle contracting.The test results and animal experiments show that the generator we designed is capable to be used in the research work of brain stimulation.

neuromodulation；brain stimulation；programmable ultrasound generator

R318 文獻標志碼：A 文章編號：0258-8021（2017）05-0589-07

10.3969 /j.issn.0258-8021.2017.05.011

2016-11-07，錄用日期：2017-02-20

#中國生物醫學工程學會會員（Member，Chinese Society of Biomedical Engineering）

?通信作者（Corresponding author），E-mail：zheng.bts@gmail.com

（致謝：感謝上海肝膽醫院麻醉科焦英甫、李文遷在動物麻醉技術上的指導和幫助）