氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷治療復發難治性急性髓系白血病41例臨床療效分析

初曉麗　李鐸.沈陽市第四人民醫院腫瘤血液科，遼寧沈陽　003；.沈陽市第四人民醫院循環科，遼寧沈陽　003

?

氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷治療復發難治性急性髓系白血病41例臨床療效分析

初曉麗1李鐸2
1.沈陽市第四人民醫院腫瘤血液科，遼寧沈陽110031；2.沈陽市第四人民醫院循環科，遼寧沈陽110031

[摘要]目的探討氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷治療復發難治性急性髓系白血病效果。方法選擇2010年5月～2015年5月期間我院收治的復發難治性急性髓系白血病（rrAML）患者81例作為研究對象，按照治療方法分為兩組，觀察組41例，對照組40例；對照組用氟拉達濱聯合大劑量阿糖胞苷方案（FLAG）治療，觀察組患者用CAG預激方案治療，比較兩組患者臨床療效及不良反應發生情況。結果觀察組有效率高于對照組（68.29%vs 45.00%），兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組感染率比較差異有統計學意義（78.05%vs 52.50%，P＜0.05）；觀察組口腔毒性發生率為14.63%，顯著低于對照組的55.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組TRM比較差異無統計學意義（5.00%vs 7.32%，P＞0.05）。結論復發難治性急性髓系白血病患者用氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷治療效果較好，降低口腔毒性反應發生的風險，有較高的安全性。

[關鍵詞]髓系白血病；氟達拉濱；阿糖胞苷；阿柔比星

急性髓系白血病在血液科較為常見，是指造血系統的髓系原始細胞發生克隆性惡性增殖引發的造血細胞惡性轉化的一種病癥[1]。該病包括所有非淋巴細胞來源的急性白血病，發病機制復雜，病情發展迅速，預后不佳[2]。復發、難治性急性髓系白血病（refractory and relapse acute myeloid leukemia，rrAML）治療更為困難，再緩解率及長期生存率更低，病死率也更高，目前尚無有效方法治療[3]。本研究選擇41例rrAML患者用氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷治療效果較好，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年5月～2015年5月期間我院收治的復發難治性急性髓系白血病（rrAML）患者81例的臨床資料，按照治療方法分為兩組，觀察組41例，男28例，女13例，年齡最小21歲，最大67歲，平均（45.3±7.1）歲，本次研究中患者疾病分型標準參照世界衛生組織關于髓系腫瘤的分類標準[4]：M1患者4例，M2患者25例，M4患者8例，M5患者4例；對照組40例，男25例，女15例，年齡最小20歲，最大69歲，平均（44.9±7.5）歲，M1患者3例，M2患者22例，M4患者9例，M5患者6例。兩組患者的性別、年齡等一般資料經統計學分析差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

對照組用氟拉達濱（生產單位：海南錦瑞制藥股份有限公司，國藥準字H20113389）聯合大劑量阿糖胞苷（生產單位：國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20055127）方案（FLAG）治療，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）劑量為每天200 μg/m2，皮下注射，連續使用6 d；Flud劑量為每天30 mg/m2，靜滴，連續使用5 d，每天滴完4 h后使用阿糖胞苷（Ara-C），劑量為每天1 g/m2，靜滴，連續使用5 d。觀察組患者用CAG預激方案治療，G-CSF使用劑量為每天200 μg/m2，皮下注射，連續使用14 d，阿柔比星使用劑量20 mg/d，靜脈滴注，連續使用14 d，Ara-C使用劑量為每天20 mg/m2，靜滴，1次/12 h，連續使用14 d。對WBC水平進行檢測，如高于20×109/L則停止使用G-CSF。

1.3療效評價

臨床療效：臨床療效分為3個等級，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR）。其中中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板計數≥100×109/L，骨髓中原始細胞＜5%為CR，骨髓中原始細胞介于5%～20%范圍內，外周血標準與CR相同為PR，骨髓中原始細胞＞20%為NR。總有效率為CR與PR的總和[5]。不良反應參照WHO分級標準分為0～4級。

1.4統計學方法

應用SPSS 17.0統計學軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組比較用t檢驗，計數資料用率（%）表示，兩組比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組療效對比分析

觀察組總有效率為68.29%，對照組總有效率為45.00%，觀察組的總有效率高于對照組，兩組差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1　兩組療效對比分析[n（%）]

2.2不良反應

2.2.1兩組感染率比較觀察組感染率78.05%，對照組感染率52.50%，觀察組的感染率與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組感染率比較[n（%）]

2.2.2兩組患者血液學毒性反應及其他非血液學毒性反應比較兩組主要表現為4級血液學毒性反應、3級以上胃腸道反應、2級以上口腔毒性反應。觀察組口腔毒性發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。在血液學毒性反應及胃腸道反應方面兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3.。

表3　兩組患者血液學毒性反應及其他非血液學毒性反應比較[n（%）]

2.2.3兩組治療相關死亡率（TRM）比較對照組死亡發生率為5.00%（2/40），觀察組為7.32%（3/41），兩組TRM比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3　討論

難治性復發性急性髓系白血病是成人惡性血液疾病的主要類型，近年來，急性髓系白血病發生率逐漸增高，尤其是復發難治性急性髓系白血病所占比例增加的更加明顯[5]。隨著醫學技術的不斷進步，國際上新的治療AML的化療及分子靶向藥物不斷出現，但一方面，高昂的治療費用使其在臨床的廣泛應用受到了限制，另一方面，傳統的化療方案較高的并發癥發生率及較低的完全緩解率也限制了在臨床的應用[6]。因此，尋找新的治療復發難治性急性髓系白血病的治療方法對提高患者的生存質量，延長生存期具有重要的意義。自從1995年Yamada提出了CAG方案（阿糖胞苷、阿柔比星、粒細胞集落刺激因子）并在臨床廣泛應用，臨床效果顯著，CR率較高，不良反應發生率較低，患者多能耐受[7]。2011年中國AML治療指南指出CAG方案為復發難治性AML的可用治療方案之一[8]。

本次研究中觀察組用CAG預激治療方案，預激方案即將G-CSF與常規化療藥物組合在一起的方案。阿糖胞苷的化學結構是胞嘧啶與阿拉伯糖結合成的糖苷，又稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷，進入細胞內經脫氧胞苷激酶和其他核苷酸激酶代謝為三磷酸腺苷[9]，是DNA聚合酶的競爭性抑制劑，能夠抑制體內DNA生物合成，臨床廣泛應用于腫瘤及白血病的化學治療，其發揮治療白血病的作用主要是通過對細胞的合成及增殖進行抑制，是作用于S增殖期的特異性藥物[10-12]。氟達拉濱屬于嘌呤類藥物，可選擇性抑制分裂期及靜止期的淋巴細胞，對淋巴細胞來源的惡性腫瘤有高度的敏感性[13]，其作用機制為氟達拉濱在體內磷酸化為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP，抑制處于靜止期細胞脫氧核苷酸的修復及處于分裂期細胞DNA的合成，阻斷核糖核酸轉錄并抑制其后的蛋白質合成，腺苷脫氨酶不會對其生物活性造成影響而失活[14]。劉文等[15]使用阿糖胞苷、阿柔比星、粒細胞集落刺激因子用于治療難治、復發性急性髓系白血病，效果顯著，完全緩解5例，部分緩解4例，總有效達到69.23%。

本結果表明，觀察組有效率高于對照組，兩組差異有統計學意義（P＜0.05），結果提示氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷治療復發難治性急性髓系白血病療效確切。兩組患者在血液學毒性反應、胃腸道反應、TRM方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），而觀察組口腔毒性發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），結果提示氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷在口腔毒性方面影響較小，安全性更高，與相關研究結果一致[16-19]。

綜上所述，復發難治性急性髓系白血病患者用氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷治療效果較好，能有效提高臨床治療有效率，降低口腔毒性反應發生的風險，毒副作用更小，有較高的安全性。

[參考文獻]

[1]胡學瓊.吡柔比星聯合阿糖胞苷治療急性髓系白血病36例臨床分析[J].航空航天醫學雜志，2015，26（1）：12-13.

[2]宋澤江.CAG方案治療急性髓系白血病的臨床觀察[J].中國醫藥指南，2014，12（22）：265-266.

[3]費海榮，李穎，王媛媛，等.地西他濱聯合CAG方案治療急性髓系白血病22例[J].山東醫藥，2014，54（35）：101-102.

[4]Walter RB，Othus M，Burnett AK，et al.Significance of FAB sub-classification of“actue myeloid leukemia，NOS”in the 2008 WHO classification：Analysis of 5848 newly diagnosed patients[J].Blood，2013，121（13）：2423-2424.

[5]王圓，葛繁梅.復發難治性急性髓系白血病的治療進展[J].疑難病雜志，2014，13（6）：654-657.

[6]賈韜，劉惠杰，陳澤，等.HAG預激方案誘導緩解治療難治性急性髓系白血病療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2014，23（18）：1997-1998.

[7]柴俊月，鄭雯琦，魏娜.改良CAG方案治療成人復發性急性髓系白血病的臨床研究[J].中國實驗血液學雜志，2009，17（4）：1061-1063.

[8]于洪霞，何娟.地西他濱聯合CAG方案治療復發難治性急性髓系白血病的臨床觀察[J].白血病.淋巴瘤，2014，23（3）：152-155.

[9]劉娜，吳曉莉，穆艷順，等.阿糖胞苷治療兒童急性白血病的進展[J].河北醫藥，2014，36（10）：1543-1547.

[10]董學斌.小劑量阿糖胞苷聯合干擾素治療慢性粒細胞白血病的療效研究[J].中國衛生產業，2014，11（18）：130-131.

[11]李斌.阿糖胞苷在臨床應用中的研究進展[J].廣東化工，2014，41（21）：111.

[12]叢智榮，宋諸臣，楊磊，等.含氟達拉濱的聯合化療方案對惰性淋巴瘤的療效觀察[J].交通醫學，2008，22（5）：507-508.

[13]Fink AM，Bottcher S，Ritgen M，et al.Prediction of poor outcome in CLL patients following first-line treatment with fludarabine，cyclophosphamide and rituximab[J]. Leukemia，2013，27（9）：1949-1952.

[14]李沛沛，封麗麗，葛學玲，等.氟達拉濱聯合環磷酰胺方案治療慢性淋巴細胞白血病21例[J].白血病.淋巴瘤，2012，21（2）：118-120.

[15]劉文，李峰敏，郭媛媛，等，CAG方案治療難治、復發性急性髓系白血病的臨床療效觀察[J].白血病.淋巴瘤，2007，16（1）：59-60.

[16]胡文廣.急性髓系白血病應用去甲氧柔紅霉素及柔紅霉素的誘導治療研究[J].中國醫藥科學，2015，5（3）：117-118，121.

[17]向紅霞.預激方案與標準化療對老年急性髓系白血病的療效分析[J].中外醫學研究，2014，12（16）：48-49.

[18]何學鵬，楊凱，陳鵬，等.G-CSF誘導移植物抗白血病效應治療異基因造血干細胞移植后復發白血病的臨床研究[J].醫學綜述，2015，21（14）：2656-2658.

[19]曹海武，王智，趙曉紅，等.地西他濱聯合半量CAG方案治療骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病[J].中國醫學創新，2014，14（31）：131-133.

Effect of fludarabine and moderate dose cytosine arabinoside in treatment of 41 patients with refractory and relapse acute myeloid leukemia

CHU Xiaoli1LI Duo2
1.Department of Tumor and Hematology，the Fourth Hospital of Shenyang City,Shenyang110031,China;
2.Department of Circulating，the Fourth Hospital of Shenyang City,Shenyang110031,China

[Abstract]Objective To investigate the effect of fludarabine and moderate dose cytosine arabinoside in treatment of patients with refractory and relapse acute myeloid leukemia.Methods A total of 81 patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia(rrAML)were selected from May 2010 to May 2015 period in our hospital,all the patients were divided into two groups according to the treatment,there were 41 cases in the observation group and 40 cases in the control group,the control group was treated with a fluorine rada bin joint high-dose cytosine arabinoside(FLAG),the observation group was treated with CAG WPW regimen,the clinical efficacy and adverse events of two groups were comapred.Results The effect rate of the observation group(68.29%)was higher than the control group(45.00%),there was significant difference between two groups(P<0.05).There was significant differences in the infections rate between two groups(78.05%vs 52.50%,P＜0.05);The oral toxicity in the observation group(14.63%)was lower than the control group(55.00%),there was significant difference between two groups(P<0.05).There was no significant difference in TRM between two groups（5.00%vs 7.32%,P＞0.05）.Conclusion The effect of relapsed refractory acute myeloid leukemia patients treated with fludarabine-based moderate dose cytosine arabinoside therapy is better,and it can reduce the risk of oral toxicities,the security is higher.

[Key words]Myeloid leukemia;Fludarabine;Cytosine arabinoside;Aclarubicin

[中圖分類號]R733.71

[文獻標識碼]B

[文章編號]1673-9701（2016）04-0099-03

收稿日期：（2015-06-23）