左乙拉西坦對癲癇患兒性激素和甲狀腺激素的影響

王勝泉，周 輝（1.無錫市兒童醫院兒科，江蘇無錫 214000；2.南通大學附屬醫院兒科，江蘇南通226001）

左乙拉西坦對癲癇患兒性激素和甲狀腺激素的影響

王勝泉1＊，周 輝2#（1.無錫市兒童醫院兒科，江蘇無錫 214000；2.南通大學附屬醫院兒科，江蘇南通226001）

目的：考察左乙拉西坦對癲癇患兒性激素和甲狀腺激素的影響，并評價其安全性。方法：選擇2013年7月－2015年2月南通大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）初診為癲癇的患兒22例，設為觀察組；選擇同期于我院行健康體檢的兒童17例，設為對照組。觀察組患兒給予左乙拉西坦片，起始劑量為10 mg/kg，每1～2周增加10 mg/（kg·d）[目標劑量為30～40 mg/（kg·d）]，療程為12個月。觀察對照組兒童用藥前和觀察組患兒用藥前以及用藥后3、6、12個月的性激素[促卵泡生成素、促黃體生成素、垂體泌乳素、孕酮、睪酮、雌二醇]和甲狀腺激素[總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）]水平，記錄觀察組患兒不良反應發生情況。結果：用藥前，兩組受試者的性激素、甲狀腺激素水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。用藥后3、6、12個月，觀察組患兒性激素水平與用藥前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；用藥后3、6個月，觀察組患兒甲狀腺激素水平與用藥前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；用藥后12個月，TT3、TT4、FT4、TSH水平與用藥前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），而FT3水平較用藥前顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患兒中有2例發生不良反應（9.1%），未經特殊處理，其癥狀均于發生1～2周后消失。結論：左乙拉西坦用于治療兒童癲癇，對患兒的性激素水平無明顯影響，但可升高其FT3水平。

癲癇；左乙拉西坦；性激素；甲狀腺激素；兒童

癲癇是由多種病因導致的腦功能障礙所引發的一種慢性、反復出現的發作性疾病。目前，我國約有900萬癲癇患者，約60%的患者在兒童期起病，發病率為4‰～9‰[1]。由于癲癇在兒童中的發病率較高，患病后兒童的生長發育受到較大影響，故廣大醫療工作者對該病的臨床治療非常重視。抗癲癇藥（AEDs）是目前治療癲癇的主要手段，但傳統AEDs對患者的生殖系統及激素分泌有一定影響[2-3]。新型AEDs左乙拉西坦對癲癇患兒性激素、甲狀腺激素的影響的相關報道并不多見，且結論也并不統一[4-5]。鑒于此，本研究初步探討了左乙拉西坦對癲癇患兒性激素、甲狀腺激素水平的影響，并對其安全性作出評價，以期為癲癇的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）診斷標準：符合國際抗癲癇聯盟（ILAE）于1989年提出的有關癲癇和癲癇綜合征的分類標準及臨床表現[6]；（2）經腦電圖（EEG）和影像學等檢查確診為癲癇；（3）年齡4～14歲；（4）體質量≤50 kg；（5）入組前至少出現2次且間隔超過24 h的癇性發作；（6）未使用過AEDs；（7）無內分泌系統疾病，生長發育及日常活動正常；（8）患兒法定監護人知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）進行性中樞神經系統疾病患兒；（2）嚴重全身性疾病患兒；（3）精神或情感障礙者；（4）正在接受激素或其他影響骨骼系統代謝的藥物治療者；（5）有遺傳代謝性疾病等家族史者；（6）治療依從性差者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過后，選取2013年7月－2015年2月南通大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）兒科門診和病房初診為癲癇的患兒22例，設為觀察組。其中，男性10例，女性12例；年齡5～13歲，平均年齡（8.6±2.2）歲；發作頻率為2～20次/月；發作類型：失神發作1例，部分運動性發作6例，復雜部分性發作5例，中央顳區棘波的小兒良性癲癇（BECT）10例。另選取同期于我院門診行健康體檢的兒童17例，設為對照組。其中，男性6例，女性11例；年齡6～12歲，平均年齡（8.2±2.1）歲。兩組患兒的性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

觀察組患兒給予左乙拉西坦片（比利時UCB Pharma S.A.，注冊證號：H20110410，批號：166649，規格：0.5 g）口服，bid。起始劑量為10 mg/kg，根據臨床控制效果及患兒耐受性，每1～2周逐漸增加劑量10 mg/（kg·d），治療目標劑量為30～40 mg/（kg·d），療程為12個月。

1.4 觀察指標

（1）觀察對照組兒童用藥前和觀察組患兒用藥前以及用藥后3、6、12個月的性激素[促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、垂體泌乳素（PRL）、孕酮（P）、睪酮（T）、雌二醇（E2）]和甲狀腺激素[總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）]水平。所有受試者夜間禁食后，于次日晨起空腹抽取靜脈血2 mL，分離血清后，采用ADVIA Centaur XP型全自動微粒化學發光免疫分析儀（德國西門子公司）進行測定。測定工作由我院檢驗科同一組檢驗師完成。（2）觀察對照組患兒不良反應發生情況，采用治療副反應量表（TESS）[7]進行評價。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組受試者用藥前性激素水平比較

用藥前，兩組受試者的性激素水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。

2.2 觀察組患兒用藥后不同時期性激素水平比較

觀察組患兒左乙拉西坦的平均維持劑量為（32.0±8.2）mg/（kg·d）。用藥后3、6、12個月，其性激素水平與用藥前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

2.3 兩組受試者用藥前甲狀腺激素水平比較

用藥前，兩組受試者的甲狀腺激素水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表1 兩組受試者用藥前性激素水平比較（x±s）Tab 1 Comparison of sex hormone levels between 2 groups before medication（x±s）

表2 觀察組患兒用藥后不同時期性激素水平比較（x±s，n＝22）Tab 2 Comparison of sex hormone levels in observation group during different periods after medication（x±s，n＝22）

表3 兩組受試者用藥前甲狀腺激素水平比較（x±s）Tab 3 Comparison of thyroid hormone levels between 2 groups before medication（x±s）

2.4 觀察組患兒用藥后不同時期甲狀腺激素水平比較

用藥后3、6個月，觀察組患兒甲狀腺激素水平與用藥前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。用藥后12個月，TT3、TT4、FT4、TSH水平與用藥前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；而FT3水平較用藥前顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 觀察組患兒用藥后不同時期甲狀腺激素水平比較（x±s，n＝22）Tab 4 Comparison of thyroid hormone levels in observation group during different periods after medication（x±s，n＝22）

2.5 安全性評價

觀察組中有2例患兒出現不良反應，發生率為9.1%（2/22），其中輕度興奮、沖動1例，輕度頭暈1例。不良反應均在服用左乙拉西坦后2～4周內發生；未經特殊處理，癥狀均在發生1～2周后自然消失。沒有患兒因為不能耐受不良反應而停藥。服用左乙拉西坦后，觀察組患兒的血、尿常規及肝腎功能、電解質等實驗室指標均未出現明顯異常，亦未發生過敏性皮疹。

3 討論

AEDs是目前治療癲癇的主要手段，若正確選擇AEDs，新診斷癲癇患者的無發作率可達到60%～70%[8]，故選擇合適的AEDs可使多數患者的病情得到有效控制。但是很多基礎和臨床研究已經表明，傳統AEDs與患者的激素水平相關[9-10]。目前，傳統AEDs影響性激素的機制，主要認為與肝酶誘導作用相關，這些具有肝酶誘導作用的AEDs可加速血漿性激素的代謝，增加結合蛋白的合成，進而改變體內有生物活性的性激素的水平[11]；同時，AEDs還可能直接或通過神經遞質間接影響下丘腦-垂體-性腺軸，增加或者抑制性激素的分泌[12]。另外在甲狀腺激素方面，目前普遍認為傳統AEDs可通過多種機制來影響該激素的生成、釋放、轉運、代謝和分泌，研究較多的是肝微粒體酶系統，包括細胞色素P450（CYP）酶和葡糖醛酸轉移酶（UGT），可加快甲狀腺激素的清除；此外，AEDs可能通過產生類似的神經化學遞質類似物來干擾下丘腦-垂體軸的功能，使促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的釋放受到影響，從而影響患者的甲狀腺激素水平[13]。

左乙拉西坦是一種新型的AEDs，屬于吡咯烷酮類衍生物。雖然其確切的抗癲癇作用機制尚未完全闡明，但與傳統AEDs比較，左乙拉西坦具有全新、獨特的作用機制，目前認為主要是與腦內具有高親和力的突觸囊泡蛋白SV2A結合，可能通過抑制SV2A介導的半乳糖轉運來調整突觸功能，進而發揮抑制癇性放電的作用[14]。該藥具有理想的藥動學特征，口服吸收迅速，可快速通過血腦屏障，用藥后48 h內即可達穩態濃度；同時，該藥不經肝代謝，沒有肝酶抑制或誘導作用，且不容易跟血漿蛋白結合，與其他AEDs無相互作用，療效顯著、安全性高，對患者的認知功能沒有負面影響，甚至有研究者認為其可改善癲癇患兒的認知功能[15]。

目前，關于左乙拉西坦對性激素、甲狀腺激素水平的影響的研究結果并不完全一致。故本研究在已有文獻的基礎上，初步探討了左乙拉西坦對上述2種激素水平的影響。結果顯示，經左乙拉西坦單藥治療后3、6、12個月，癲癇患兒的性激素水平并未發生顯著變化（P＞0.05）。但在研究過程中，筆者發現觀察組患兒的T水平呈進行性上升趨勢，此趨勢與文獻[16]報道基本相符。T水平的升高被認為可以降低腦組織中興奮性氨基酸的濃度，故而更有利于癲癇的控制[17]，臨床應予以長期關注。同時在本研究中還發現，LH水平并沒有出現同樣升高的趨勢。LH由腺垂體分泌，主要是作用于睪丸間質細胞受體，促進睪丸間質細胞合成釋放T。由此可推斷，觀察組患兒T水平的升高可能并非受LH的影響，故推測左乙拉西坦對患兒的下丘腦-垂體軸未產生明顯作用，但有可能直接對性腺產生輕微的影響，使得T水平發生變化，但仍有待于后續研究去證實。本研究并未同步對對照組兒童的性激素水平進行監測，是因為兩組受試者的平均年齡均在8歲左右，該年齡段兒童的性腺軸尚未啟動，性激素水平處于相對穩定的階段，故其變化趨勢受到年齡因素的影響極小；加之受試患兒并非難治性癲癇，左乙拉西坦控制癲癇發作的效果較好，患兒依從性佳，故T水平變化受癲癇的影響甚為微小。

同傳統AEDs相比，左乙拉西坦對甲狀腺激素的影響也不大[18-19]。本研究結果顯示，用藥后3、6個月，觀察組患兒甲狀腺激素水平均未發生顯著變化（P＞0.05）；用藥后12個月，TT3、TT4、FT4、TSH水平亦無顯著變化（P＞0.05），而FT3水平較用藥前顯著升高（P＜0.05）。用藥后TT3、TT4、FT4、TSH水平均在正常范圍內，FT3水平雖明顯上升，接近或稍超過正常范圍（3.28～6.47 ng/mL）上限，但患兒并未出現消瘦、多汗、低熱、多食等基礎代謝率增加的癥狀，筆者認為可能與FT3變化幅度較小，不足以啟動垂體-甲狀腺軸的負反饋機制或者左乙拉西坦對甲狀腺軸產生抑制作用，使TSH對FT3變化反應的敏感性下調等因素有關。但是，筆者認為FT3水平的改變仍值得臨床關注。因為甲狀腺功能亢進（以下簡稱“甲亢”）發病初期，臨床癥狀輕微時，常先出現三碘甲狀腺原氨酸（T3）升高，隨后再出現甲狀腺素（T4）增高以及典型臨床癥狀；甲亢復發早期亦常見T3先升高、T4后升高的情況；甲亢癥狀尚未完全控制時，也只可見T3升高。而FT3由于不受血中甲狀腺素結合蛋白變化的影響，所以對甲亢的診斷要比TT3更敏感，甚至往往早期甲亢僅有FT3增高[20]。因此，應警惕患者經左乙拉西坦治療后是否有甲亢發生。

目前，國內外尚未有左乙拉西坦致甲亢的相關報道，且大部分研究也認為該藥對血清甲狀腺激素水平沒有顯著影響，但是左乙拉西坦有可能引起如脾氣暴躁、神經質、敵意、焦慮、興奮和易激動等不良反應[21]。筆者在本研究過程中也發現了類似的患兒，雖然發生率較低，程度也較輕，但臨床仍應判斷該不良反應是否與患兒體內甲狀腺激素水平的變化有所關聯。

綜上所述，左乙拉西坦用于治療兒童癲癇，對患兒性激素水平無明顯影響，但可升高FT3水平。同時，臨床應重視T水平的升高趨勢，應注意觀察并定期復查性激素，以判斷其長期使用左乙拉西坦是否會對性激素水平產生顯著影響；FT3水平雖接近或稍超過正常范圍上限，患兒也并未出現甲亢等不良反應，但臨床仍應動態監測甲狀腺激素的變化情況，以進一步判斷左乙拉西坦的安全性。本研究樣本量較小、研究周期相對較短，故仍有待進行長期的隨訪及進一步的研究。

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Effects of Levetiracetam on Sex Hormone and Thyroid Hormone of Epileptic Children

WANG Shengquan1，ZHOU Hui2（1.Dept.of Pediatrics，Wuxi Children’s Hospital，Jiangsu Wuxi 214000，China；2.Dept.of Pediatrics，the Affiliated Hospital of Nantong University，Jiangsu Nantong 226001，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of levetiracetam on sex hormone and thyroid hormone of epileptic children and to evaluate its safety.METHODS：A total of 22 newly diagnosed epileptic children were selected from the Affiliated Hospital of Nantong University（hereinafter refferred as our hospital）during Jul.2013-Feb.2015 as observation group.During same period，17 children underwent physical examination in our hospital were selected as control group.Observation group was given Levetiracetam tablets with initial dose of 10 mg/kg，increasing by 10 mg/（kg·d）every week or every two weeks[target dose of 30-40 mg/（kg·d）]for 12 months.The levels of sex hormone（follicle stimulating hormone，luteinizing hormone，prolactin，proges-terone，testosterone and estradiol）and thyroid hormone（TT3，TT4，FT3，FT4，TSH）were observed before medication in control group and before and 3，6，12 months after medication in observation group.The occurrence of ADR was recorded in observation group.RESULTS：Before medication，there was no statistical significance in the levels of sex hormone or thyroid hormone between 2 groups（P＞0.05）.Three，six，twelve months after medication，there was no statistical significance in the levels of sex hormone in observation group compared to before medication（P＞0.05）.Three，six months after medication，there was no statistical significance in the levels of thyroid hormone in observation group compared to before medication（P＞0.05）.Twelve months after medication，there was no statistical significance in the levels of TT3，TT4，FT4 or TSH compared to before medication（P＞0.05）；the level of FT3 was increased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.Two cases of observation group suffered from ADR（9.1%）.Without special treatment，the symptoms all disappeared 1-2 weeks later.CONCLUSIONS：Levetiracetam can be used for pediatric epilepsy and has no significant effects on the level of sex hormone，but increases the level of FT3.

＊主治醫師，碩士。研究方向：兒科神經系統疾病。電話：0510-85350511。E-mail：wangsq1017@163.com

#通信作者：主任醫師，碩士。研究方向：小兒神經系統疾病。E-mail：nthuihui@126.com

Epilepsy；Levetiracetam；Sex hormones；Thyroid hormone；Children

R742.1；R971+.6

A

1001-0408（2017）35-4970-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.20

2017-01-18

2017-03-27）

（編輯：張元媛）