預混胰島素聯合不同口服降糖藥對2型糖尿病患者胰島細胞功能及胰島素敏感性的影響

徐芬娟 朱娟飛 沈中秋 張青森 宣少平 沈飛霞

●臨床研究

預混胰島素聯合不同口服降糖藥對2型糖尿病患者胰島細胞功能及胰島素敏感性的影響

徐芬娟 朱娟飛 沈中秋 張青森 宣少平 沈飛霞

目的探討預混胰島素聯合不同口服降糖藥對2型糖尿病患者胰島β細胞功能、胰島素敏感性的影響。方法將87例2型糖尿病患者采用隨機數字表法分為4組：門冬胰島素30組21例，二甲雙胍組23例，阿卡波糖組22例，西格列汀組21例，分別接受門冬胰島素30單用、門冬胰島素30+二甲雙胍、門冬胰島素30+阿卡波糖、門冬胰島素30+西格列汀治療至達標，持續治療12周，比較胰島β細胞功能、胰島素敏感性、降糖療效及胰島素用量。結果治療后各組胰島β細胞功能均明顯好轉，但組間比較均無統計學差異。聯合治療組治療后胰島素敏感指標穩態模型胰島素敏感指數（HOMA-S）和總體胰島素敏感指數（Matsuda指數）較治療前均有改善，HOMA-S好轉率二甲雙胍組和阿卡波糖組大于門冬胰島素30組（P＜0.05）。聯合治療組空腹血糖、糖化血紅蛋白較門冬胰島素30組低，其中糖化血紅蛋白二甲雙胍組和阿卡波糖組與門冬胰島素30組差異有統計學意義（P＜0.05）。二甲雙胍組和阿卡波糖組日胰島素劑量低于其他兩組。結論預混胰島素基礎上聯合口服降糖藥能改善2型糖尿病患者胰島素敏感性，其中以聯合二甲雙胍和阿卡波糖最佳，且降糖療效更佳，胰島素用量更少，未發現預混胰島素基礎上聯合口服降糖藥對β細胞功能有進一步改善。

預混胰島素口服降糖藥胰島β細胞功能胰島素敏感性

目前關于口服降糖藥對胰島細胞功能和胰島素敏感性影響的研究較多，而胰島素聯合不同口服降糖藥對胰島功能及胰島素敏感性影響的研究較少。預混胰島素治療是國內2型糖尿病患者常用的治療方案之一。預混胰島素可以單用，也可以聯合口服降糖藥治療。筆者在預混胰島素基礎上分別聯合二甲雙胍、阿卡波糖、西格列汀治療2型糖尿病患者，比較不同治療方案對胰島β細胞功能、胰島素敏感性、降糖療效及胰島素劑量等方面的影響，為臨床治療的決策提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象選取桐鄉市第一人民醫院2014年6月至2015年6月收治的2型糖尿病患者87例，均符合1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷標準。采用隨機數字表法將患者分為4組：（1）門冬胰島素30組21例，予門冬胰島素30單用（300U/支，諾和諾德中國制藥公司生產）；（2）二甲雙胍組23例，門冬胰島素30同時口服二甲雙胍（500mg/片，中美上海施貴寶制藥公司生產），500mg/次，3次/d；（3）阿卡波糖組22例，門冬胰島素30同時口服阿卡波糖（50mg/片，拜耳醫藥保健公司生產），50mg/次，3次/d；（4）西格列汀組21例，門冬胰島素30同時口服西格列汀（100mg/片，默沙東制藥有限公司生產），100mg/次，1次/d。4組患者門冬胰島素30調整方案相同。本研究經桐鄉市第一人民醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。4組患者中，二甲雙胍組有2例應胃腸道反應剔除，其余3組每組各有1例因未按規定治療剔除試驗，最終82例完成研究。4組患者一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

1.2 納入與排除標準納入標準：新發糖尿病[糖化血紅蛋白（HbA1C）＞9%]及口服降糖藥失效者（含有1種促泌劑的2種或2種以上口服降糖藥聯用6個月后，HbA1C＞7.0%）；年齡30～70歲；BMI 20～28kg/m2，半年內未使用胰島素者。排除標準：1型糖尿病，特殊類型糖尿病，合并妊娠，合并感染、應激及急性代謝紊亂，合并中重度臟器功能損害，正在服用影響血糖的藥物，入院前半年內使用過任何類型胰島素者。剔除標準：未按規定治療者；治療過程中因不良反應或其它原因終止試驗者，資料不全者。

1.3 方法所有患者入院當天及入院第2天停口服降糖藥，入院第2天晨抽取空腹靜脈血15ml，檢測生化、HbA1C、糖尿病相關抗體；入院第3天行標準饅頭餐檢查，第3天晚餐前開始降糖治療。住院期間統一標準營養餐，并進行糖尿病健康教育及生活方式干預，監測三餐前及22∶00共4個時間點指尖血糖。日胰島素0.4～0.5U/kg（BMI＜24kg/m2者胰島素0.4U/kg，≥24kg/m2者胰島素0.5U/kg），早晚餐前胰島素比1∶1，根據三餐前和臨睡前血糖水平調整胰島素劑量至血糖達標，若晚餐前不達標，中餐前加用門冬胰島素30。血糖控制目標：三餐前和睡前指尖血糖4.4～7.0mmol/L。血糖達標后出院，維持原方案治療，出現低血糖癥狀時自測指尖血糖，排除人為因素，血糖＜3.9mmol/L時，該點胰島素減2U，每4周門診復診，若無低血糖事件，則維持原胰島素劑量。12周時再次進行標準饅頭餐檢查及HbA1C測定，檢查前日晚餐前及檢查當日早晨停用胰島素及口服降糖藥。

1.4 觀察指標與療效判定

1.4.1 胰島β細胞功能根據標準饅頭餐試驗，計算穩態模型胰島β細胞分泌指數（HOMA-β）、修正的胰島β細胞分泌指數（MBCI）、早期胰島素分泌指數（EISI）、血糖、胰島素、C肽曲線下面積（AUCglu、AUCins、AUC-cp）。HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）；MBCI=（FINS×FPG）/（PG2h＋PG1h-7.0）[1]；EISI=⊿I30/⊿G30，即（INS0.5h-FINS）/（PG0.5h-FPG）；近似梯形法計算AUCglu、AUCins和AUCcp。FINS和FPG分別為空腹胰島素和空腹血糖；PG0.5h～PG2h分別為0.5、1、2h的血糖，INS0.5h為0.5h胰島素。

1.4.2 胰島素敏感性根據標準饅頭餐試驗，計算穩態模型胰島素敏感指數（HOMA-S）和總體胰島素敏感指數（Matsuda指數）。HOMA-S=22.5/FINS×FPG；MatsudaGlu0是空腹血糖，Ins0是空腹胰島素，meanglucose和meaninsulin分別為0、0.5、1、2、3h血糖和胰島素的平均值[2]，并計算HOMA-S和Matsuda指數的好轉率：好轉率=[（治療后值-治療前值）/治療前值]×100%。

1.4.3 其他指標治療前及治療12周時HbA1C、FPG評估降糖療效；血糖達標時日胰島素的總量為日胰島素量；治療過程中不良反應情況。

1.5 統計學處理應用SPSS19統計軟件。正態分布的計量資料用示，非正態分布的計量資料先取平方根，若仍為非正態分布則以中位數、四分位間距表示。符合正態分布且方差齊者，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態分布或方差不齊者采用K-W秩和檢驗；治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組患者治療前后胰島β細胞功能的比較4組患者治療后HOMA-β、MBCI、⊿I30/⊿G30、AUCins、AUCcp較治療前均有升高，AUCglu治療后較治療前明顯下降，除阿卡波糖組和西格列汀組的AUCcp外，其余各組治療前后差異均有統計學意義（均P＜0.05）。治療后門冬胰島素30組AUCglu、AUCins、AUCcp較其他各

表1 4組患者一般資料的比較

組高，HOMA-β、MBCI較其他3組略低，但組間比較均無統計學差異（均P＞0.05），見表2。

表2 4組患者治療前后胰島β細胞功能比較

2.2 4組患者治療前后胰島素敏感性的比較4組患者治療后HOMA-S和Matsuda指數較治療前均有不同程度升高，各聯合治療組較明顯，其中二甲雙胍組HOMA-S和阿卡波糖組兩指標差異有統計學意義（均P＜0.05）。治療后門冬胰島素30組HOMA-S和Matsuda指數較其他3組小。進一步兩兩比較發現，阿卡波糖組與門冬胰島素30組HOMA-S差異有統計學意義（P＜0.01）。4組患者HOMA-S和Matsuda指數的好轉率差異有統計學意義（均P＜0.05），3個聯合治療組胰島素敏感性的好轉率高于門冬胰島素30組，以二甲雙胍組最高，阿卡波糖組其次。進一步兩兩比較，二甲雙胍組和阿卡波糖組HOMA-S與門冬胰島素30組差異有統計學意義（均P＜0.01）。見表3。

2.3 4組患者治療前后血糖控制情況的比較治療后門冬胰島素30組空腹血糖及HbA1C均較其他三組高，其中HbA1C差異有統計學意義（P＜0.01）。進一步比較，二甲雙胍組和阿卡波糖組HbA1C與門冬胰島素30組差異有統計學意義（均P＜0.01）。見表4。

2.4 4組患者胰島素劑量和不良反應的比較比較達標后日胰島素劑量，二甲雙胍組（32.71±8.79）IU和阿卡波糖組（31.67±6.95）IU低于門冬胰島素30組（40.40±8.53）IU和西格列汀組（37.85±7.17）IU，差異有統計學意義（P＜0.01）。治療過程中二甲雙胍組有2例患者因胃腸道反應退出試驗，余患者均未發現明顯不良反應。

3 討論

UKPDS研究顯示2型糖尿病患者初診時胰島β細胞功能只有正常人的50%，隨著病程的進展，胰島β細胞功能日漸減退[3]。一項薈萃分析顯示多種降糖藥包括噻唑烷二酮、二甲雙胍、阿卡波糖和胰高糖素樣肽1（GLP-1）類似物與安慰劑對照均能改善胰島β細胞功能[4]，而另有對二肽基肽酶4（DPP-IV）抑制劑的薈萃分析也顯示DPP-IV抑制劑和二甲雙胍均能改善胰島β細胞功能[5-6]。但上述研究主要對單用口服降糖藥治療方案進行研究，而口服降糖藥聯合預混胰島素對胰島細胞功能的影響方面研究極少。二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑能增加胰島素敏感性而并不直接促進胰島素的分泌，但兩者均能促進GLP-1分泌，這對胰島β細胞功能的改善有一定幫助。西格列汀以葡萄糖依賴方式雙向調節胰島α細胞、β細胞分泌，從而改善β細胞的功能。本研究發現4組患者治療后胰島細胞功能明顯好轉，聯合治療組HOMA-β和MBCI略高于單用胰島素組，但組間差異無統計學意義，考慮與本研究采用預混胰島素聯合口服降糖藥強化降糖有關。眾所周知，早期胰島素強化治療，能有效降低血糖，緩解高糖高脂毒性，促進β細胞功能的部分恢復[7-8]。二甲雙胍、阿卡波糖和西格列汀雖然能一定程度上改善β細胞功能，但相對胰島素強化治療對胰島功能的貢獻而言，其作用相對較弱，組間差異不能體現。同時本研究隨訪時間較短，需進一步延長隨訪時間加以證實。

表3 4組患者治療前后胰島素敏感性的比較

表4 4組患者治療后HbA1C、FPG的比較

2型糖尿病是低度慢性炎癥性疾病，胰島素的治療能抑制炎癥因子的產生，但是否能改善胰島素抵抗目前觀點不一。本研究單純預混胰島素治療后，胰島素敏感性改善并不明顯。而多個研究顯示二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑及DPP-IV抑制劑均有改善胰島素抵抗的作用[6，9-11]，二甲雙胍和阿卡波糖均能抑制炎癥因子的產生，降低TG和游離脂肪酸，從而增加胰島素敏感性，而西格列汀能雙向調節胰島α、β細胞，抑制胰高血糖素的分泌，增加胰島素敏感性。本研究在預混胰島素基礎上加用二甲雙胍、阿卡波糖和西格列汀后，胰島素敏感性均得到了不同程度改善，這與上述研究一致。有薈萃分析發現二甲雙胍改善胰島素敏感性優于西格列汀[6]，而本研究也發現二甲雙胍和阿卡波糖對胰島素敏感性的改善優于西格列汀，可能與入組患者約半數為病程較長的糖尿病患者，對DPP-IV抑制劑敏感性較差有關。同時本研究樣本量相對較小，擴大樣本量有助于進一步提高正確率。

本研究還發現預混胰島素聯合口服降糖藥降糖療效更佳，聯合二甲雙胍和阿卡波糖能減少胰島素用量，有助于控制體重增長。但二甲雙胍組有2例患者因胃腸道反應終止試驗，故需注意其利弊。

綜上所述，對血糖較高的2型糖尿病患者，預混胰島素聯合口服降糖藥能增加胰島素敏感性，降糖療效更佳，同時有助于減少胰島素劑量，而對胰島β細胞功能改善方面貢獻較小。當然，希望有更大規模的研究進一步證實。

[1] 李光偉.少些完美,多些自由——臨床及科研工作中胰島β細胞功能評估的困難與對策[J].中華內分泌代謝雜志,2003,19(1):5-7.

[2] Matsuda M,Defronzo R A.Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing:comparison with the euglycemic insulin clamp[J].Diabetes Care,1999,22(9):1462-1470.

[3] UKPDS group.U.K.prospective diabetes study 16:Overview of 6 years'therapy of type II diabetes:a progressive disease[J].Diabetes,1995,44(11):1249-1258.

[4] Defronzo R R,Abdul-ghaniM M.Preservation of β-cellfunction:the key to diabetes prevention[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metaboli,2011,96(8):2354-2366.

[5] Forst T,Bramlage P.Vildagliptin,a DPP-4 inhibitor for the twicedaily treatment of type 2 diabetes mellitus with or without metformin[J].Expert Opinion on Pharmacotherapy,2014,15(9):1299-1313.

[6] Du Q,Wu B,Wang YJ,et al.Comparative effects of sitagliptin and metformin in patients with type 2 diabetes mellitus:a meta-analy-sis[J].Current Medical Research and Opinion,2013,29(11):1487-1494.

[7] Hu YY,Li LL,Xu YY,et al.Short-term intensive therapy in newly diagnosed type 2 diabetes partially restores both insulin sensitivity and β-cell function in subjects with long-term remission[J].Diabetes Care,2011,34(8):1848-1853.

[8] Liu J J,Liu J J,Fang D D,et al.Fasting plasma glucose after intensive insulin therapy predicted long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients[J].Endocrine Journal,2013,60(6):725-732.

[9] Hivert M F,Christophi C A,Franks P W,et al.Lifestyle and metformin ameliorate insulin sensitivity independently of the genetic burden of established insulin resistance variants in diabetes prevention program participants[J].Diabetes,2016,65(2):520-526.

[10] 王秀艷,潘天榮,鐘興,等.西格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及對胰島功能的影響[J].中華糖尿病雜志,2014,6(6):382-385.

[11] Derosa G,Maffioli P,D'angelo A,et al.Acarbose on insulin resistance after an oral fat load:a double-blind,placebo controlled study[J].Journal of Diabetes and Its Complications,2011,25(4):258-266.

Effect of premixed insulin combined with oral antidiabetic drugs on islet cell function and insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes

XU Fenjuan,ZHU Juanfei,SHEN Zhongqiu,etal.
Department of Endocrinology,Tongxiang First People Hospital,Tongxiang 314500,China

Objective To investigate the effects of premixed insulin combined with oral hypoglycemic agents on islet cell function and insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes.MethodsEighty seven patients with type 2 diabetes were randomly assigned to four groups:21 patients treated with insulin aspart 30 alone(aspart 30 group),23 with insulin aspart 30+metformin(met for min group),22 with insulin aspart 30+acarbose(acarbose group)and 21 with insulin aspart 30+sitagliptin(sitagliptin group)for 12 weeks.The islet β-cell function,insulin sensitivity,glucose effectiveness and insulin dose were compared among 4 groups.Results Islet beta cell function was significantly improved in all groups after treatment.HOMA-S and Matsuda index were improved in 3 combined treatment groups after treatment.The improvement in HOMA-S of the met for min group[median 60.22(1.95,180.85)%]and acarbose group[median 46.60(-0.15,105.85)%]were better than that of aspart 30 group[median 4.33(-25.7,43.00)%](P＜0.05).The glycosylated hemoglobin levels in metformin group[(6.58±1.05)%]and acarbose group[(6.54±0.96)%]were significantly lower than that in aspart 30 group[(7.60±1.10)%](P＜0.05).The daily insulin dose of acarbose and metformin groups were lower other groups.Conclusion Premixed insulin combined with oral hypoglycemic agents can improve insulin sensitivity and hypoglycemic efficacy,and reduce the daily insulin dose in patients with type 2 diabetes,however,no further improvement of islet beta cell function is found.

Premixed insulin Oral hypoglycemic agents Islet beta cell function Insulin sensitivity

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.23.2017-577

桐鄉市科技計劃項目（201403127）

314500桐鄉市第一人民醫院內分泌科（徐芬娟、朱娟飛、沈中秋、張青森、宣少平）；溫州醫科大學附屬第一醫院內分泌科（沈飛霞）

沈飛霞，E-mail：sfx301@163.com

2017-03-16）

（本文編輯：嚴瑋雯）