miR—150在腫瘤發生發展中作用機制研究進展

屈瀟++++++秦環龍

[摘要] 微小RNA（miRNA）是一類長度為19～25個核苷酸的非編碼小分子RNA，可在轉錄后水平影響細胞增殖、分化、凋亡等生物學功能，在腫瘤發生發展中起著重要調節作用。近年來，研究發現microRNA-150（miR-150）在大腸癌、肺癌及胰腺癌等惡性腫瘤中表達異常，并通過多種分子機制促進腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉移。因此，miR-150有望成為腫瘤精準診斷和治療的候選分子標志物。本文通過對miR-150在不同腫瘤中生物學作用進行綜述，進而為其臨床轉化提供理論依據和新思路。

[關鍵詞] miR-150；腫瘤；分子診斷；預后；靶向治療

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（b）-0019-04

[Abstract] MicroRNA （miRNA） is defined as one kind of small endogenous noncoding RNA with a length of 19-25 nucleotides. At the post-transcriptional level， miRNA can influence the biological function of cell proliferation， differentiation， apoptosis etc. Also， miRNA plays an important role in regulating the development of tumor and chronic disease. The recent studies have shown that microRNA-150 （miR-150） abnormally expressed in all kinds of malignant tumors involving colon， lung and pancreas. Through a variety of molecular mechanisms， miR-150 can promote tumor cell proliferation， invasion and metastasis. Therefore， miR-150 is expected to be a candidate marker for accurate diagnosis and treatment of tumors. This article will review the biological role of miR-150 in different tumors， thus providing theoretical basis and new opinions to its clinical transformation.

[Key words] Mir-150； Tumor； Diagnosis； Prognosis； Treatment

微小RNA（miRNA）是一類長度為19～25個核苷酸的內源性小分子非編碼單鏈RNA。這些分子通過與靶基因mRNA的3′非翻譯編碼區（3′-untranslated region，3′-UTR）互補配對，降解或者抑制mRNA翻譯，從而在轉錄后水平調控mRNA表達[1-2]。最近研究表明，miRNA調節許多細胞功能，包括增殖、分化、凋亡、信號轉導等[1，3-4]。細胞的增殖和分化受到異常調控將引起癌癥[5]。miRNA與癌癥關系密切，至少有50%miRNA在多種癌癥中異常表達。作為轉錄后調控因子，miRNA通過直接與靶基因mRNA結合發揮致癌或抑癌作用。目前已有79種miRNA被證實為多種腫瘤血漿或血清生物標志物，如前列腺癌、大腸癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等[6-7]。因此，miRNA可作為一種潛在生物標志物，用于多種癌癥的分子診斷、靶向治療及預后監測[8-9]。其中，miR-150的異常表達與多種癌癥的發生發展、預后以及療效密切相關，可作為一種有價值的生物標志物[10-11]。本文通過總結miR-150在相關腫瘤中的生物學作用機制和臨床意義，為其進一步臨床轉化提供理論基礎。

1 miR-150和癌癥

miR-150定位于人類染色體19q13.33上，它最初被發現在T淋巴細胞、單核細胞以及巨噬細胞中高表達，作為重要的造血細胞特異性miRNA，在許多造血細胞系的分化中起關鍵作用，特別是在淋巴細胞發育和功能中意義重大，miR-150具有在各種造血細胞惡性腫瘤中用作診斷治療及預后標志的潛力[12-13]。而其表達失調與多種癌癥發生、感染以及自身免疫疾病密切相關。在諸多腫瘤組織中miR-150表達異常，它是一種在癌癥發生發展中發揮重要作用的小分子介質，與癌癥的治療和預后密切相關。

1.1 miR-150與大腸癌

Ma等[14]發現miR-150表達水平在大腸癌中較正常大腸細胞明顯降低。進一步臨床大樣本分析，從239例大腸癌患者腫瘤和癌旁組織中通過qRT-PCR檢測miR-150表達，發現大腸癌組織中miR-150表達水平明顯低于正常組織，且miR-150低水平表達的大腸癌患者生存期明顯縮短，對化療的反應性差且生存率低。相反，上調miR-150表達水平可以顯著抑制大腸癌LOVO細胞增殖、誘導細胞凋亡并抑制細胞遷移和侵襲，miR-150通過抑制下游靶基因c-myb發揮抑癌作用[15]。Gattolliat等[16]也通過miRNA陣列以及RT-PCR驗證miR-150參與大腸癌進展，在大腸癌樣本中miR-150表達水平顯著下調。這些結果表明，miR-150可以被認為是與大腸癌相關的預后及治療的潛在生物標志物。并且，miR-150在大腸癌患者外周血中表達含量顯著降低，這為大腸癌非侵襲性診斷提供新思路。并且，miR-150鑒別大腸癌的真陽性率較已知的癌胚抗原及CA199高，而且其敏感性也較好[17]。因此，miR-150有希望作為大腸癌新型非侵襲診斷標志物及治療靶點。endprint

1.2 miR-150與肺癌

Yanaihara等[18]通過miRNA芯片檢測發現，miR-150在非小細胞肺癌（non-small-cell carcinoma，NSC？鄄LC）患者的腫瘤細胞中高表達。進一步組織驗證，Zhang等[19]發現miR-150在腫瘤組織中表達異常上調，其機制可能通過靶向結合p53的3′-UTR來促進腫瘤細胞增殖[20]，這進一步驗證了miR-150的表達水平與NSCLC的增殖調控密切相關。miR-150、P53蛋白和其他相關miRNA 組成了NSCLC發生發展中的一個復雜調控網絡，共同影響腫瘤細胞周期進程[21]。肌肉瘤病毒基因（sarcoma gene，SRC）是一類癌基因，在許多癌癥中過度表達或異常激活[22-23]。研究證實miR-150可以與SRC激酶信號抑制劑1靶向結合，引發SRC/黏附斑激酶和SRC/RAS/細胞外信號調節激酶通路激活，最終促進NSCLC中A549細胞系的增殖和遷移[24]。此外，miR-150與NSCLC的轉移、侵襲以及臨床分期關系密切。已有文獻報道，miR-150靶向結合FOXO4基因的3′-UTR區，進而誘導腫瘤細胞發生EMT，最終促進腫瘤細胞侵襲和轉移，提示miR-150可作為提示臨床肺癌患者發生轉移的預警標志物[25]。Yin等[26]通過對167例NSCLC患者進行回顧性研究發現，miR-150表達水平與淋巴結轉移，遠處轉移和臨床TNM分期顯著相關，且miR-150高表達患者5年生存率明顯低于低表達患者。綜上所述，在肺癌發生發展中miR-150扮演著促癌因子角色，因而精準靶向抑制miR-150在肺癌細胞中表達水平有望成為肺癌靶向治療新方向。

1.3 miR-150與胰腺癌

Rachagani等[27]通過構建自發性腫瘤小鼠模型發現，miR-150低表達可能與胰腺癌發生發展有關。進一步研究發現，miR-150過表達可有效抑制胰腺癌細胞增殖、侵襲以及轉移，且確認靶基因為黏蛋白抗原4（MUC4）[28]。另一項研究發現，過表達miR-150可下調靶基因c-myb并抑制下游IGF-1R和Bcl-2轉錄，進而誘導胰腺癌細胞凋亡[29]。胰腺星型細胞被認為與胰腺癌及胰腺慢性炎癥發生發展密切相關，研究者通過miR-150芯片和生物信息學分析發現miR-150低表達可能通過激活胰腺星型細胞促進胰腺癌惡性進展[30]。在臨床樣本驗證中，胰腺癌患者的全血miR-150表達水平明顯低于健康對照人群，表明循環miR-150可作為胰腺癌早期非侵襲診斷的重要指標[31]。而腫瘤組織中miR-150低表達水平可以用于預測胰腺癌患者術后臨床轉歸[32]。由此可見，在胰腺癌中miR-150通過多種途徑發揮抑癌作用。對miR-150低表達胰腺癌患者靶向補充miR-150可能改善其預后，有研究發現，miR-150納米制劑合成藥物作用于胰腺癌細胞可使miR-150在細胞內有效傳遞，引起其靶基因MUC4顯著下調，并影響下游信號傳導，抑制胰腺癌細胞生長、克隆形成、遷移及侵襲[33]。這為胰腺癌的臨床治療提供了新的治療方法，也為其他腫瘤的治療提供了新的思路。

1.4 miR-150與肝癌

與相鄰的非癌組織相比，miR-150在原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組織中顯著下調[34]。Sun等[35]通過對84對HCC組織和癌旁正常肝組織進行驗證，發現miR-150表達水平與腫瘤大小、靜脈侵襲、腫瘤轉移顯著相關，且低表達患者預后較差。在HCC中，miR-150可靶向結合GAB1并抑制其表達，隨后降低磷酸化ERK1/2的蛋白表達，進而抑制腫瘤細胞發生EMT，最終發揮抑癌效應。miR-150的過表達可抑制HCC細胞的增殖、侵襲和轉移。近80%的HCC患者與乙肝病毒感染有關，而乙肝病毒相關的HCC患者的血清miR-150水平較健康對照組明顯降低[36]。而且，血清miR-150可以區分HCC患者與慢性乙型肝炎患者，它產生的ROC曲線下面積為0.881（95%CI：0.837～0.926），其靈敏性及特異性都較高，分別為79.1%和76.5%[37]，由此可見，miR-150有望成為乙型肝炎病毒相關性肝細胞癌的新型診斷生物標志物。

1.5 miR-150與胃癌

研究發現胃癌患者在染色體19q13上出現了該位點的擴增，該基因座的擴增可能由于miR-150的表達增加而導致的[38]。Wu等[39]進一步驗證，miR-150在胃癌中表達水平較正常人高，miR-150的高表達在體內和體外實驗中均促進胃癌細胞的增長，并且通過生物信息學分析，進一步確定早期生長反應蛋白2（EGR2）是miR-150的靶標。Smid等[40]對54個化療后患者進行研究發現，miR-150高表達提示更短的無病進展期以及更低的總體生存率，而且細胞功能學研究表明miR-150高表達可以促進胃癌細胞對順鉑的耐藥性并且增強癌細胞的侵襲能力。在胃癌的發生中，幽門螺桿菌感染是胃癌的主要致病因素，主要原因是幽門螺桿菌可以誘導DNA損傷并抑制DNA錯配修復[41-43]。Santos等[44]發現，在幽門螺桿菌相關胃癌發生中，miR-150過表達，可靶向調控DNA錯配修復基因（POLD3）表達，降低其表達含量，這為幽門螺桿菌相關胃癌提供了新的治療靶點。因此，在胃癌中，miR-150作為促癌因素，不僅可以作為潛在的治療靶點，還可以用于預測患者姑息性化療的效果進而有利于更精準地制訂個體化治療方案。

2 結論和展望

目前，miRNA在腫瘤發生發展過程中的關鍵作用已引起越來越多關注。miR-150作為miRNA家族一員在許多腫瘤中的臨床意義和生物學特性已得到了較為透徹的研究，并且循環miR-150水平可以用于腫瘤診斷或預后評估，但是目前仍存在，諸多問題。首先，miR-150在不同腫瘤中所發揮的促癌或抑癌作用不同，其作用機制需要進一步闡明。其次，不同腫瘤中miR-150的臨床意義有待進一步確認。另外，循環miR-150和組織中miR-150在腫瘤早期診斷及預后評估中的功效需要后續多中心大樣本驗證。最后，隨著生物材料技術的進步，越來越多的藥物載體應用于腫瘤靶向治療的研發。因此，是否能夠構建安全穩定的載體來精準靶向補充腫瘤細胞中的miR-150，進而改善miR-150低表達患者的臨床轉歸仍是未來需要解決的關鍵問題之一。然而，循環miR-150作為臨床生物標志物的使用可能面臨一些技術挑戰，例如，血液的稀釋效應可能限制每單位體積的起始miRNA的含量，而細胞碎屑和溶血可能潛在的影響檢測的重復性和敏感性，而且目前還沒有統一miR-150作為某種疾病的標志物，因此，需要進一步深入研究miR-150在各種相關疾病中的作用機制。總之，隨著對miR-150研究的不斷深入，miR-150具有很大潛力被進一步臨床轉化用作腫瘤生物標志物、靶向治療藥物和癌癥預后指標。endprint

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