重組組織型纖溶酶原激活物對(duì)急性輕型腦梗死的治療效果及安全性的Meta分析

卞 鑫，盧麗波，李 良，姚純旭，付強(qiáng)強(qiáng)，嵇承棟

(1.上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，上海 200093；2.同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院 上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院 a.中心實(shí)驗(yàn)室； b.科研管理部，上海 200090)

·薈萃分析·

重組組織型纖溶酶原激活物對(duì)急性輕型腦梗死的治療效果及安全性的Meta分析

卞 鑫1，盧麗波1，李 良1，姚純旭2a，付強(qiáng)強(qiáng)2b，嵇承棟2b

(1.上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，上海 200093；2.同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院 上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院 a.中心實(shí)驗(yàn)室； b.科研管理部，上海 200090)

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)重組組織型纖溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator， rt-PA)對(duì)急性輕型缺血性腦梗死進(jìn)行溶栓治療的有效性及安全性。方法電子檢索Pubmed，Cochrane Central，Embase，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(Sinomed)，萬(wàn)方，維普、知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫(kù)，按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 RevMan5.3軟件。結(jié)果共納入5個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)，4 401例急性輕型缺血性腦梗死患者，rt-PA組在4.5小時(shí)內(nèi)行rt-PA溶栓治療，no rt-PA組為對(duì)照組，采用常規(guī)抗血小板治療或不進(jìn)行溶栓治療。Meta分析主要結(jié)局指標(biāo)結(jié)果顯示，rt-PA組與no rt-PA組相比，90天改良Rankin(modified Rankin scale， mRS)為0～1的總體效應(yīng)(OR=0.80，95%CI=0.61～1.06，P>0.05)。對(duì)次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行meta分析顯示，rt-PA組的出血轉(zhuǎn)歸(hemorrhagic transformation， HT)發(fā)生率是對(duì)照組的14.09倍(OR=14.09，95%CI=5.32～37.31，P<0.01)；比較rt-PA組與no rt-PA組的死亡率(OR=0.66，95%CI=0.27～1.64，P>0.05)，提示rt-PA組的死亡率與對(duì)照組的死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主要和次要結(jié)局指標(biāo)均不存在明顯異質(zhì)性。結(jié)論美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表評(píng)分(NIHSS)≤5分的急性輕型腦梗死患者在4.5小時(shí)內(nèi)使用rt-PA進(jìn)行溶栓治療與對(duì)照組治療效果相似；rt-PA組與no rt-PA組的死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但rt-PA可能使HT發(fā)生率升高。

組織型，纖溶酶原激活物；腦梗塞；血栓溶解療法；meta分析

急性輕型缺血性腦梗死，也稱為輕型卒中，是指僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能障礙的急性缺血性腦梗死。診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(national institute of health stroke scale， NIHSS)的基線評(píng)分≤5分[1]。溶栓治療是臨床治療急性缺血性腦梗死的常用治療方法，重組組織型纖溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator， rt-PA)是治療急性缺血性腦卒中的溶栓藥物，對(duì)于NIHSS≤5分的輕型卒中是否應(yīng)使用rt-PA進(jìn)行溶栓治療存在爭(zhēng)議，臨床認(rèn)為輕型卒中癥狀較輕，NIHSS的基線評(píng)分較低，不需要進(jìn)行溶栓治療，但目前越來(lái)越多的研究表明，輕型卒中像重型卒中一樣可以受益于溶栓治療，并可以顯著改善輕型卒中的預(yù)后[2-4]。本研究對(duì)NIHSS≤5的急性輕型缺血性腦梗死在4.5小時(shí)內(nèi)發(fā)作的患者使用rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓治療，評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的90天改良Rankin評(píng)分(modified Rankin scale， mRS)療效良好率、出血轉(zhuǎn)歸(hemorrhagic transformation， HT)發(fā)生率以及死亡率，通過(guò)上述多個(gè)結(jié)局指標(biāo)對(duì)rt-PA對(duì)輕型卒中的治療效果與安全性進(jìn)行分析，為指導(dǎo)臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 納入公開(kāi)發(fā)表的rt-PA對(duì)急性輕型腦梗死的治療效果及安全性的臨床對(duì)照研究。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed，Cochrane(Library and Central)， Embase， Ovid，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(Sinomed)，萬(wàn)方，維普、知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)摘要篩選并檢索全文。并搜索相關(guān)制藥業(yè)報(bào)告、未發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、會(huì)議論文，及專著中的相關(guān)章節(jié)。未能直接從全文數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取的，與作者和生產(chǎn)廠家聯(lián)系索取全文和未發(fā)表的文獻(xiàn)，對(duì)已獲全文的追查相關(guān)參考文獻(xiàn)。檢索詞包括重組組織型纖溶酶原激活物，急性輕型缺血性腦梗死，溶栓，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，rt-PA，acute mild ischemic stroke，thrombolysis，randomized controlled trial，語(yǔ)種為英語(yǔ)和中文。檢索起止時(shí)間為從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)日期到2017年4月31日。

1.3文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 為已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)方法恰當(dāng)，數(shù)據(jù)完整可靠，評(píng)價(jià)指標(biāo)明確，原始文獻(xiàn)涉及rt-PA用于NIHSS≤5分的急性輕型腦梗死患者，試驗(yàn)組給予rt-PA進(jìn)行溶栓治療，對(duì)照組給予其他治療或不予藥物溶栓治療，評(píng)價(jià)指標(biāo)為：①主要結(jié)局指標(biāo)：90天mRS評(píng)分良好率，90天mRS 0～1分為療效良好；②次要結(jié)局指標(biāo)：HT發(fā)生率和死亡率。

1.3.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①除人以外的其他動(dòng)物的研究；②實(shí)驗(yàn)室研究；③個(gè)案報(bào)道；④綜述；⑤無(wú)法獲取有用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無(wú)法利用的文獻(xiàn)；⑥重復(fù)發(fā)表或meta分析等。

1.4資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)上述文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)、評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量而后交叉核對(duì)，并對(duì)有異議部分進(jìn)行討論或交由第3位研究者確定。參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行以下方面的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)，交叉核對(duì)。準(zhǔn)確無(wú)誤和意見(jiàn)統(tǒng)一后，使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析，計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%CI表示，分類變量資料采用比值比(Odds Ratio，OR)及其95%CI表示。對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量；反之，若異質(zhì)性較大(I2>50%，P<0.1)，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來(lái)源和原因，如僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則僅行描述性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征 對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得原始文獻(xiàn)346篇，經(jīng)篩選最終納入文獻(xiàn)5篇，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

2.2納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)于5篇納入文獻(xiàn)的隨機(jī)分配方法，分配隱藏，盲法，數(shù)據(jù)缺失，以及選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)，見(jiàn)圖2、3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3meta分析結(jié)果

2.3.1主要結(jié)局指標(biāo)的meta分析結(jié)果 3個(gè)研究分別報(bào)告了rt-PA對(duì)急性輕型腦梗死進(jìn)行治療的90天mRS 0～1分的人數(shù)。納入3個(gè)NIHSS≤5分的急性輕型腦梗死溶栓治療研究，90天mRS 0～1分

的異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46，I2=0<50%)，總體效應(yīng)(OR=0.80，95%CI=0.61～1.06，P=0.13>0.05)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，使用rt-PA對(duì)NIHSS≤5分的急性輕型腦梗死患者進(jìn)行溶栓治療90天時(shí)的治療效果與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

2.3.2次要結(jié)局指標(biāo)的meta分析結(jié)果

2.3.2.1急性輕型腦梗死患者HT發(fā)生率的meta分析 4個(gè)研究分別報(bào)告了急性輕型腦梗死患者的HT發(fā)生率，各組結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.67，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示總體效應(yīng)(OR=14.09，95%CI=5.32～37.31，P<0.01)，提示rt-PA組的HT發(fā)生率是對(duì)照組的14.09倍，見(jiàn)圖5。

2.3.2.2急性輕型腦梗死患者死亡率的meta分析 3個(gè)研究分別報(bào)告了急性輕型腦梗死患者的死亡率，各組結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.65，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。本文中rt-PA組的死亡率比對(duì)照組降低約20%，但結(jié)果顯示總體效果(OR=0.66，95%CI=0.27～1.64，P=0.37>0.05)，提示rt-PA組的死亡率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。

表1 納入研究基本特征分析

注：(1)90 d mRS 0～1；(2)出血轉(zhuǎn)歸；(3)死亡

圖2 總體文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 單篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖4 急性輕型腦梗死患者90d mRS評(píng)分良好的meta分析

圖5 急性輕型腦梗死患者出血轉(zhuǎn)歸發(fā)生率的meta分析

圖6 急性輕型腦梗死患者死亡率的meta分析

3 討 論

急性輕型缺血性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)定論，其中基線NIHSS≤3分和NIHSS≤5分是輕型卒中的常用的判定標(biāo)準(zhǔn)，近年來(lái)臨床認(rèn)為使用NIHSS≤5分作為輕型卒中的判定標(biāo)準(zhǔn)更適當(dāng)[10-12]，2013年美國(guó)卒中協(xié)會(huì)指出，由于輕型卒中患者的溶栓治療尚不明確，不予推薦使用，溶栓治療輕型卒中尚需要進(jìn)一步的研究證明[13]。然而近年來(lái)有臨床研究認(rèn)為，輕型卒中患者接受溶栓治療比不接受溶栓治療的轉(zhuǎn)歸良好[2-4]。

本文圍繞臨床常用急性缺血性腦梗死的溶栓藥物rt-PA對(duì)急性輕型腦梗死的治療效果及安全性進(jìn)行meta分析，將90天 mRS評(píng)分為0～1分定義為臨床轉(zhuǎn)歸良好，評(píng)價(jià)主要結(jié)局指標(biāo)90天mRS 0～1分的發(fā)生率，分析結(jié)果顯示，rt-PA組和no rt-PA組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示rt-PA作為急性缺血性腦梗死的溶栓藥物對(duì)輕型卒中的療效不顯著。90天mRS是臨床判定急性缺血性腦梗死轉(zhuǎn)歸的常用但非唯一指標(biāo)。NIHSS、生活質(zhì)量評(píng)分(barthel index， BI)、牛津殘障評(píng)分(Oxford Handicap Scale， OHS)均為判定預(yù)后的指標(biāo)，輕型卒中的預(yù)后需要綜合觀察多項(xiàng)指標(biāo)并結(jié)合影像學(xué)數(shù)據(jù)或血液生化檢測(cè)進(jìn)行多維度評(píng)價(jià)進(jìn)行分析。

對(duì)次要結(jié)局指標(biāo)HT發(fā)生率及死亡率進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)rt-PA不提高死亡率，但會(huì)提高HT的發(fā)生率。根據(jù)以往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[14]，rt-PA可能會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)或顱外出血的發(fā)生。但現(xiàn)在一些臨床研究發(fā)現(xiàn)對(duì)輕型卒中進(jìn)行溶栓治療并不會(huì)增加自發(fā)性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage， SICH)的發(fā)生率，有研究認(rèn)為急性缺血性腦梗死的基線NIHSS評(píng)分越低越不容易發(fā)生SICH[15-17]。近年來(lái)許多研究推薦使用神經(jīng)影像學(xué)方法指導(dǎo)輕型卒中的溶栓治療，包括非增強(qiáng)CT、血管成像，多模式CT和多模式MR等方法，以彌補(bǔ)僅根據(jù)NIHSS評(píng)分作為臨床選擇標(biāo)準(zhǔn)的不足，更準(zhǔn)確地估計(jì)病情的嚴(yán)重性，更直觀地顯示梗死程度及性質(zhì)、血管狀態(tài)以及病理生理改變，幫助篩選溶栓病例如對(duì)于合并顱內(nèi)、外大血管閉塞狹窄或有較為顯著的缺血半暗帶的輕型腦梗死患者，監(jiān)測(cè)溶栓程度和溶栓效果，防止溶栓所導(dǎo)致的不良反應(yīng)的產(chǎn)生[18-19]。此外，目前rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓的使用劑量是0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg，Choi等[5]降低劑量至0.6 mg/kg后未發(fā)現(xiàn)HT發(fā)生率升高，提示在使用rt-PA治療輕型卒中時(shí)，HT發(fā)生率的高低與rt-PA的使用劑量呈正相關(guān)，減少劑量可降低HT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究分析得出rt-PA對(duì)輕型卒中進(jìn)行靜脈溶栓的預(yù)后轉(zhuǎn)化無(wú)明顯作用，有引起腦出血的可能，其療效有待更大規(guī)模前瞻性、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。本研究存在的不足在于部分文獻(xiàn)的隨機(jī)序列是根據(jù)入院的先后順序產(chǎn)生，隨機(jī)序列的產(chǎn)生存在高風(fēng)險(xiǎn)偏倚；部分文獻(xiàn)存在數(shù)據(jù)缺失的情況，經(jīng)聯(lián)系原作者無(wú)法得到原始數(shù)據(jù)，故存在數(shù)據(jù)完整性的高風(fēng)險(xiǎn)偏倚；對(duì)于大部分文獻(xiàn)未涉及分配隱藏方法，存在中等風(fēng)險(xiǎn)偏倚。以上偏倚對(duì)納入文獻(xiàn)的分析產(chǎn)生一定影響。

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Efficacyandsafetyofthrombolysiswithrecombinanttissueplasminogenactivatorforpatientswithacutemildischemicinfarction

Bian Xin1， Lu Libo1， Li Liang1， Yao Chunxu2， Fu Qiangqiang3， Ji Chengdong3

1.DepartmentofNeurology，ShanghaiKongjiangHospital，Shanghai200093，China;2a.LaboratoryofClinicalResearch；b.DepartmentofResearhManagement，YangpuHospital，TongjiUniversity，Shanghai200090，China

JiChengdong，Email: 15800397667@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) for patients with acute mild ischemic infarction.MethodsPubMed， Cochrane Central Register of Controlled Trials， Embase， Ovid， Sinomed， Wanfang Data， VIP and Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI) databases were searched from inception to 31st April， 2017 to comprehensively collect randomized controlled trials (RCTs) of rt-PA for acute mild ischemic infarction. The relevant data were extracted by two reviewers independently. The methodological quality of the included RCTs were assessed according to the Cochrane Handbook. Then， meta-analysis was performed by RevMan5.3 software. Pooled effect sizes were calculated using the fixed effects model whenI2<50%，P>0.1， otherwise the random effects model were applied. Mean difference (MD) and 95% confidence interval (CI) were applied on the measurement data and Odds risk (OR) andCIon the enumeration data. Five RCTs involving 3 070 patients met the inclusion criteria.ResultsA total of 5 RCTs involving 4 401 patients were finally included. Trial group were given rt-PA while no rt-PA groups， i.e.， control group， were given the standard anti-platelet therapy or other therapies. The results of meta-analysis showed that more patients in the rt-PA groups had mRS scores of 0 to 1 than no rt-PA groups did at 90 days after thrombolytic therapy (OR=0.80，95%CI=0.61-1.06，P>0.05). As to safety， rt-PA group did not show a notable change of incidence of death compared with no rt-PA groups after thrombolysis (OR=0.66，95%CI0.27-1.64，P>0.05). However， hemorrhagic transformation (HT) rates between two groups showed significance (OR=14.09，95%CI=5.32-37.31，P<0.01).ConclusionMultiple evidence suggests that rt-PA group had similar outcomes as patients receiving the standard anti-plate therapy and as not receiving thrombolysis. In addition， rt-PA had hemorrhagic tendency for thrombolysis purpose in patients with acute mild ischemic infarction.

tissue plasminogen activator; brain infarction; thrombolytic therapy; meta-analysis

上海市科委軟科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目“Mini-衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估在醫(yī)療機(jī)構(gòu)循證衛(wèi)生決策中的應(yīng)用研究”(16692107000)，上海市衛(wèi)計(jì)委項(xiàng)目“專利信息分析法在醫(yī)療機(jī)構(gòu)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估中的應(yīng)用研究”(201540112)，上海市衛(wèi)計(jì)委項(xiàng)目“醫(yī)療機(jī)構(gòu)Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估應(yīng)用及推廣模式的研究”(201640066)，上海市衛(wèi)計(jì)委項(xiàng)目“基于醫(yī)療機(jī)構(gòu)的技術(shù)預(yù)見(jiàn)體系構(gòu)建與實(shí)證研究”(20174Y0009)

嵇承棟，Email: 15800397667@163.com

R743.33

A

1004-583X(2017)12-1073-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.014

2017-06-12 編輯:武峪峰