三氟甲磺酸銅催化新型苯并惡唑烷衍生物的合成

李肖微, 穆婉露, 陳 永, 李惠靜

[哈爾濱工業大學(威海) 海洋科學與技術學院，山東 威海 264209]

三氟甲磺酸銅催化新型苯并惡唑烷衍生物的合成

李肖微, 穆婉露, 陳 永, 李惠靜*

[哈爾濱工業大學(威海) 海洋科學與技術學院，山東 威海 264209]

以三氟甲磺酸銅[Cu(OTf)2]為催化劑，取代鄰氨基苯酚(1a～1g)和取代聯苯甲酰(2a～2g)為原料，合成了7個苯并惡唑烷衍生物(3a～3g，其中3b～3g為新化合物)，其結構經1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS(ESI)表征。以3a的合成為例，研究了催化劑、溶劑、催化劑用量、物料比γ[n(1) ∶n(2)]和反應溫度對3產率的影響。結果表明：在最佳反應條件[8 mmol%Cu(OTf)2, 1,2-二氯乙烷為溶劑，1a～1g1.5 mmol,γ=3 ∶1，于70 ℃反應10 h]下，3a～3g產率62%～91%。

三氟甲磺酸銅; 催化; 苯并惡唑衍生物; 合成; 條件優化

[School of Marine Science and Technology, Harbin Institute of Technology(Weihai), Weihai 264209, China]

多功能雜環化合物，尤其是含氮雜環化合物，在中間體合成和藥物化學領域扮演了重要角色[1-3]。其中，同時含有氮原子和氧原子的惡唑烷類化合物可作為合成各種手性化合物的手性助劑[4]和氨基醇的鏈保護基[5-6]，在不對稱轉化和天然產物合成中有較廣泛的應用。目前，多種含惡唑烷環的藥物已成功用于臨床治療，如抗癌前藥多佐唑烷，多西維酸和多沙唑氨基甲酸酯[7-8]。惡唑烷環還是具有抗腫瘤作用的四氫異喹啉類天然藥物[9](如喹喔啉和四嗪)的重要藥效基團，以及作為前體藥物用于改善部分β-氨基醇的藥代動力學[10-12]。此外，惡唑烷衍生物在農藥和染料合成中也有一定的應用價值[13-14]。對含惡唑烷骨架化合物合成方法的研究具有現實意義[15-16]。Yoon等[17-18]報道了一種通過鐵或銅催化烯烴的不對稱氨羥基化反應合成惡唑烷的方法。Zhang等[19]利用偶氮甲基葉立德與羰基化合物的[3+2]環加成反應合成了惡唑烷。Meng等[20]報道了一種新的有機催化策略，在手性配體存在下Pd催化的不對稱脫羧反應合成惡唑烷。

Scheme1

本文以Cu(OTf)2為催化劑，取代鄰氨基苯酚(1a～1e,1g)和聯苯甲酰(2e,2g)為原料，合成了7個苯并惡唑烷衍生物(3a～3g, Scheme 1)，其中3b～3g為新化合物，其結構經1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS(ESI)表征。以3a的合成為例，研究了催化劑、溶劑、催化劑用量、物料比{γ[n(1) ∶n(2)]}和反應溫度對3產率的影響。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BrukerBiospin ADVANCE III 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Nicolet 380型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；API 3200型質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3g的合成(以3a為例)

在反應管中加入1a164 mg(1.5 mmol),2e105 mg(0.5 mmol), 8 mmol%Cu(OTf)2和1,2-二氯乙烷2 mL，于70 ℃反應10 h。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得3a86 mg。

用類似的方法合成3b～3g。

3a: 乳白色固體，產率87%;1H NMRδ: 4.80(s, 1H), 6.75(d,J=6.7 Hz, 1H), 6.90(d,J=7.4 Hz, 3H), 7.00(d,J=7.9 Hz, 2H), 7.12(t,J=7.4 Hz, 2H), 7.28(t,J=4.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 85.8, 115.3, 115.5, 120.8, 121.2, 127.2, 127.6, 128.8, 129.5, 138.9,144.1; IRν: 3 898, 3 743, 3 730, 3 708, 3 518, 3 456, 3 401, 3 370, 3 342, 2 959, 2 933, 2 423, 2 361, 2 341, 2 241, 2 204, 2 158, 2 064, 2 040, 2 012, 1 990, 1 607, 1 501, 1 418, 1 292, 1 261, 1 235, 1 169, 1 093, 1 018, 905, 844, 800, 668 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H12NO{[M+H]+}198.091 3, found 198.091 3。

3b: 棕色固體，產率82%;1H NMRδ: 4.75(s, 1H), 6.66(dd,J=14.1 Hz, 9.4 Hz, 3H), 6.97(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.14(t,J=6.9 Hz, 2H), 7.30(s, 1H);13C NMRδ: 86.7, 102.8, 103.0, 103.2, 107.4, 107.7, 115.4, 115.5, 125.3, 127.3, 127.6, 129.1, 138.2, 144.8, 144.9, 156.5, 158.9; IRν: 3 369, 2 971, 2 832, 2 463, 2 183, 1 633, 1 517, 1 488, 1 385, 1 305, 1 276, 1 247, 1 172, 1 143, 1 102, 1 009, 1 005, 969, 905, 842, 785, 782, 744 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H11NOF{[M+H]+}216.081 9, found 216.082 3。

3c: 黃色固體，產率81%;1H NMRδ: 4.81(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.81(s, 2H), 6.90(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.09(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.25(dd,J=12.0 Hz, 4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 85.6, 115.1, 116.6, 120.7, 126.1, 127.4, 127.5, 129.2, 130.5, 138.1, 142.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H11NOCl{[M+H]+}232.052 4, found 232.051 8。

3d: 黃棕色固體，產率62%;1H NMRδ: 2.28(s, 3H), 4.72(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.65(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.79(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.99(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.09(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.23(d,J=7.1 Hz, 1H);13C NMRδ: 21.1, 85.9, 115.6, 116.1, 121.5, 127.4, 127.9, 129.0, 130.9, 139.5, 142.1, 146.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H14NO{[M+H]+}212.107 0, found 212.107 4。

3e: 黃棕色固體，產率68%;1H NMRδ: 2.28(s, 3H), 4.68(s, 1H), 6.63(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.69(d,J=7.9 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 7.00(d,J=7.7 Hz, 2H), 7.10(t,J=7.7 Hz, 2H), 7.26(d,J=14.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 20.8, 86.2, 115.1, 116.0, 121.6, 126.9, 127.1, 127.7, 128.7, 130.4, 139.2, 144.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H13NO{[M+H]+}234.099 7, found 234.099 3。

3f: 黃棕色固體，產率80%;1H NMRδ: 4.67(s, 1H), 6.64(d,J=9.0 Hz, 3H), 6.83(t,J=8.3 Hz, 2H), 6.92～6.95(m, 2H);13C NMRδ: 86.3, 103.1, 103.4, 107.8, 108.0, 114.2, 114.5, 115.6, 115.7, 125.1, 129.5, 129.6, 134.1, 134.1, 144.5, 144.6, 156.6, 159.0, 161.9, 164.4; IRν: 3 357, 2 923, 2 850, 2 362, 2 283, 1 607, 1 509, 1 473, 1 405, 1 305, 1 288, 1 239, 1 164, 1 141, 1 106, 1 018, 1 002, 978, 907, 835, 797, 767, 734 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H10NOF2{[M+H]+}234.072 5, found 234.071 7。

3g: 黃棕色固體，產率91%;1H NMRδ: 4.84(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.81(d,J=9.5 Hz, 4H), 6.88～6.91(m, 2H);13C NMRδ: 85.2, 114.3, 114.5, 115.2, 116.7, 120.9, 126.4, 129.4, 129.5, 130.2, 134.0, 134.0, 142.0, 161.8, 164.3; IRν: 3 336, 2 926, 1 724, 1 607, 1 509, 1 496, 1 409, 1 381, 1 300, 1 277, 1 233, 1 163, 1 118, 1 103, 1 086, 1 019, 997, 949, 924, 908, 837, 797, 733, 694 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H10NOFCl{[M+H]+}250.042 9, found 250.043 3。

2 結果與討論

2.1 合成條件優化

(1) 催化劑和溶劑

表1為催化劑和溶劑對3a產率的影響。由表1可見，No.1～No.8為催化劑對產率的影響。結果表明：以1,2-二氯乙烷為溶劑，Cu(OTf)2作催化劑時，產率最高(No.8, 52%)。No.8～No.14為溶劑對產率的影響。結果表明，1,2-二氯乙烷作溶劑，產率最高(No.8, 52%)。

表1 催化劑和溶劑對3a產率的影響*

*11.0 mmol,20.5 mmol，于70 ℃反應10 h,其余反應條件同1.2;a5 mmol%;b2 mL。

表2 催化劑用量對3a產率的影響*Table 2 Effect of catalyst dosage on yield of 3a

*11.0 mmol,20.5 mmol, 1,2-二氯乙烷2 mL，其余反應條件同表1。

(2) 催化劑用量

表2為催化劑用量對3a產率的影響。由表2可見，不加催化劑Cu(OTf)2時，反應無法進行，隨著Cu(OTf)2用量增加，3a產率呈增高趨勢，催化劑用量為8 mmol%時，產率最高(No.3, 68%)，繼續增加催化劑用量，產率反而呈下降趨勢。這是因為催化劑Cu(OTf)2的用量較少時，會造成底物反應不充分；催化劑Cu(OTf)2的用量過多，副反應也會進一步增強，主反應的競爭優勢變弱，目標產物的產率降低。因此催化劑的最佳用量為8 mmol%。

(3)γ和反應溫度

表3為γ和反應溫度對3a產率的影響。No.1～No.4為γ對產率的影響,γ=3 ∶1時，產率最高(No.3, 85%)。 No.3和No.5～No.8為反應溫度對3a產率的影響。反應溫度為70 ℃時，產率最高(No.3, 85%)。

表3 γ和反應溫度對3a產率的影響Table 3 Effects of γ and temperature on yield of 3a

*11.0 mmol,20.5 mmol, 1,2-二氯乙烷2 mL, Cu(OTf)28 mmol%,其余反應條件同表2。

2.2 底物適應性

為研究優化后的反應條件對反應底物的適應性，考察了3b～3g的合成情況(Scheme 1)。當鄰氨基苯酚芳環上帶有吸電子基團(如F和Cl)，比帶有供電子基團(如甲基)的產率要高。當鄰氨基苯酚的芳環上帶有吸電子基團，同時聯苯甲酰的芳環上也帶有吸電子基團時，在最優條件下反應都較容易進行，產率較高。因此，該反應條件具有良好的底物適應性。

以三氟甲磺酸銅[Cu(OTf)2]為催化劑，取代鄰氨基苯酚(1a～1e,1g)和取代聯苯甲酰(2e,2g)為原料，合成了7個苯并惡唑烷衍生物(3a～3g，其中3b～3g為新化合物)。在最佳反應條件[8 mmol%Cu(OTf)2, 1,2-二氯乙烷為溶劑，1a～1g1.5 mmol,γ=3 ∶1，于70 ℃反應10 h]下，3a～3g產率62%～91%。該反應具有條件溫和，綠色環保，操作簡單，底物適應性好等特點，為惡唑烷類衍生物的合成提供了一定借鑒。

[1] BARGHILISH A, FARZANEH S, MAMAGHANI M,etal. One-pot,three-component，catalyst-free synthesis of novel derivatives of pyrido-[2,3-d] pyrimidines under ultrasonic irradiations[J].Synthetic Communications,2016,46(14):1209-1214.

[2] PATIL N T, YAMAMOTO Y. Coinage metal-assisted synthesis of heterocycles[J].Chemical Reviews,2008,108(8):3395-3442.

[3] JAKOPIN Z, DOLENC M S. Advances in the chemistry of saccharins:From synthetic novelties towards biologically active compounds[J].Current Medicinal Chemistry,2010,17(7):651-671.

[4] NAKANO H, OKUYAMA Y, KWON E,etal. Chiral oxazolidine catalyst for asymmetric synthesis[J].Heterocycles,2014,89(1):1-26.

[5] PASTOR A, ADAM W, WIRTH T,etal. Diastereoselective reactions of the tiglic acid functionality mediated by oxazolidine chiral auxiliaries:A mechanistic comparison of DMD andm-CPBA epoxidations versus singlet oxygen and PTAD enereactions[J].European Journal of Organic Chemistry,2005,2005(14):3075-3084.

[6] LEE S H, YANG J, HAN T D,etal. Synthesis of 1,3-oxazolidines by copper-catalyzed addition ofacetone and ethyl diazoacetate to imines[J].Tetrahedron Letters,2001,42(20):3487-3490.

[7] BURKHART D J, BARTHEL B L, Post G C,etal. Design,synthesis,and preliminary evaluation of doxazolidinecarbamates as prodrugs activated by carboxylesterases[J].Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(24):7002-7012.

[8] POST G C, BARTHEL B L, BURKHART D J,etal. Doxazolidine,a proposed active metabolite of doxorubicin that cross-links DNA[J].Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(24):7648-7657.

[9] YOTSU-YAMASHITA M, KIM Y H, DUDLEY S C,etal. The structure of zetekitoxin AB,a saxitoxin analog from the Panamanian golden frog Atelopuszeteki:A potent sodium-channel blocker[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(13):4346-4351.

[10] DANIELSSON J, TOOM L, SOMFAI P,etal. 1,3-Dipolar cycloaddition of azomethine ylides to aldehydes:Synthesis of antiα-amino-β-hydroxy esters[J].European Journal of Organic Chemistry,2011,2011(3):607-613.

[11] SEASHORE L B, TORSSELL S, SOMFAI P,etal. Addition of azomethine ylides to aldehydes:Mechanistic dichotomy of differentially substitutedα-imino esters[J].European Journal of Organic Chemistry,2010,2010(20):3927-3933.

[12] GOSSELIN F, ROY A, O SHEAPD,etal. Oxazolidine ring opening and isomerization to (E)-imines:Asymmetric synthesis of aryl-α-fluoroalkyl amino alcohols[J].Organic Letters,2004,6(4):641-644.

[13] PITT W R, PARRY D M, PERRY B G,etal. Heteroaromatic rings of the future[J].Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(9):2952-2963.

[14] ANUMULA R R, KAGGA M, GHANTA M R,etal. Synthesis of new oxazolidinonyl/oxazolidinylcarbazole derivatives forβ-blocking activity[J].Heterocyclic Communications,2007,13(5):187-194.

[15] MICHAELIS D J, ISCHAY M A, YOON T P,etal. Activation ofN-sulfonyloxaziridines using copper(II) catalysts:Aminohydroxylations of styrenes and 1,3-dienes[J].Journal of the American Chemical Society,2008,130(20):6610-6615.

[16] SHAGHAFI M B, GROTE R E, JARVO E R,etal. Oxazolidine synthesis by complementary stereospecific and stereoconvergent methods[J].Organic Letters,2011,13(19):5188-5191.

[17] MICHAELIS D J, ISCHAY M A, YOON T P,etal. Activation ofN-sulfonyl oxaziridines using copper(II) catalysts:Aminohydroxylations of styrenes and 1,3-dienes[J].Journal of the American Chemical Society,2008,130(20):6610-6615.

[18] WILLIAMSON K S, YOON T P. Iron-catalyzed aminohydroxylation of olefins[J].Journal of the American Chemical Society,2010,132(13):4570-4571.

[19] WU X, LI L, ZHANG J,etal. Nickel(II)-catalyzed diastereoselective [3+2] cycloaddition ofN-tosyl-aziridines and aldehydesviaselective carbon-carbon bond cleavage[J].Chemical Communications,2011,47(27):7824-7826.

[20] ZHANG L B, YANG S R, WANGJ Q,etal, A facile preparation and electrochemical properties of nickel based compound graphene sheet composites for supercapacitors[J].Chinese Chemical Letters,2015,26(5):522-528.

Copper(II)Trifluomethanesulfonate-catalyzedSynthesisofNovelBenzoxazolidineDerivatives

LI Xiao-wei, MU Wan-lu, CHEN Yong, LI Hui-jing*

Seven benzoxazolidine derivatives(3a～3g), among them3b～3gwere novel compounds, were synthesized with the substrates of substitutedo-aminophenols(1a～1g) and substituted 1,2-diphenylethane-1,2-dione(2a～2g), using copper(II) trifluoromethanesulfonate as catalyst. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and HR-MS(ESI). The effects of catalyst, solvent, catalyst dosage, mole ratio{γ[n(1) ∶n(2)]} and reaction temperature on yield of3were investigated using synthesis of3aas the template reaction. The results showed that under the optimum reaction conditions[8 mmol% Cu(OTf)2, 1,2-dichloroethane as solvent,1a～1g1.5 mmol,γ=3 ∶1, reaction at 70 ℃ for 10 h], the yield of3a～3gwere 62%～91%.

copper(II) trifluoromethanesulfonate; catalysis; benzoxazolidine derivative; synthesis; optimization

2017-05-16;

2017-10-18

國家自然科學基金資助項目(21272046)

李肖微(1992-)，女，漢族，河南周口人，碩士，主要從事有機合成的研究。 E-mail: lixiaoweihit@126.com

李惠靜，教授，博士生導師, E-mail: lihuijing@iccas.ac.cn

O626.2

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.12.17113