顯微鏡結(jié)腸炎臨床特征及其相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

吳蓉，李國(guó)熊，楊文君，李麗，陳晶，周剛，方家恒

（杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 杭州 310015）

顯微鏡結(jié)腸炎臨床特征及其相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

吳蓉，李國(guó)熊，楊文君，李麗，陳晶，周剛，方家恒

（杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 杭州 310015）

目的分析慢性腹瀉患者的臨床、內(nèi)鏡及病理資料，探討可能影響顯微鏡結(jié)腸炎（MC）的危險(xiǎn)因素。方法前瞻性分析2016年6月-2017年4月該院門(mén)診以水樣腹瀉為主訴患者的臨床資料，常規(guī)結(jié)腸鏡檢查，多點(diǎn)取腸黏膜活檢，行組織病理HE染色和Masson染色，對(duì)患者的病史及病理進(jìn)行分析。結(jié)果102例水樣腹瀉患者中診斷為MC 3例（3/102，2.94%），其中膠原性結(jié)腸炎（CC）3例，全部為女性，年齡24～36歲，淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎（LC）0例。結(jié)腸鏡下腸黏膜基本正常或僅表現(xiàn)為輕度的充血水腫；病理組織學(xué)表現(xiàn)為上皮細(xì)胞損傷，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，固有層炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，上皮下膠原帶增厚。近期服用降糖藥、質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）、面食等因素可能與MC發(fā)病關(guān)系密切。結(jié)論MC是慢性水樣腹瀉的重要原因，臨床癥狀及結(jié)腸鏡表現(xiàn)均無(wú)特異性，慢性腹瀉患者應(yīng)盡早行結(jié)腸鏡下多點(diǎn)活檢明確診斷，其發(fā)病可能與使用某些藥物（如降糖藥、PPIs）和某些食物（面筋）有關(guān)。

顯微鏡結(jié)腸炎；淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎；膠原性結(jié)腸炎；面筋

顯微鏡結(jié)腸炎（microscopic colitis，MC）是一種以慢性水樣腹瀉、結(jié)腸鏡下結(jié)腸黏膜基本正常而病理學(xué)檢查在顯微鏡下可見(jiàn)特異性改變的一組臨床病理綜合征。包括淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎（lymphocytic colitis，LC）及膠原性結(jié)腸炎（collagenous colitis，CC）2個(gè)亞型。近年來(lái)MC的患病率有上升趨勢(shì)，2008年和2010年，美國(guó)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)[1-2]，MC的發(fā)病率分別為123.0/10.0萬(wàn)（CC：67.7/10.0萬(wàn)，LC：55.3/10.0萬(wàn)）和219.0/10.0萬(wàn)（CC：90.4/10.0萬(wàn)，LC：128.6/10.0萬(wàn)）。在中國(guó)，雖然大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查尚未進(jìn)行，但臨床上MC并不罕見(jiàn)。患者臨床癥狀和結(jié)腸鏡表現(xiàn)無(wú)特異性，確診依賴(lài)組織病理學(xué)結(jié)果，非常容易漏診，且癥狀持續(xù)及反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，造成醫(yī)療資源浪費(fèi)而逐漸引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。本研究前瞻性分析2016年6月－2017年4月本院門(mén)診以水樣腹瀉為主訴患者的臨床資料，常規(guī)結(jié)腸鏡檢查，多點(diǎn)腸黏膜活檢，行組織病理HE及Masson染色，對(duì)患者的病史及病理進(jìn)行分析，探討MC的臨床癥狀、內(nèi)鏡及病理特征及其可能的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年6月-2017年4月本院門(mén)診住院以水樣腹瀉為主訴的患者102例。其中，男61例，女41例，年齡19～67歲，平均（43.0±12.7）歲；診斷前水樣腹瀉持續(xù)1.0個(gè)月～10余年；排便次數(shù)為3～10余次/d；排除既往曾診斷為炎癥性腸病、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、感染性腹瀉及其他病因明確的腸道疾病所致腹瀉患者；血液檢查排除HIV、肝炎等傳染性疾病；排除既往曾行胃腸道、膽道手術(shù)患者；排除心肝肺腦嚴(yán)重障礙者；排除妊娠及哺乳期患者。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

102例水樣腹瀉患者中Masson染色陽(yáng)性15例，診斷為MC 3例（3/102，2.94%），其中CC 3例，LC 0例；3例患者全部為女性，年齡24～36歲，病程2個(gè)月～1年，均無(wú)腹痛，大便次數(shù)3～10余次/d，均否認(rèn)飲酒、抽煙史，均喜食面食；1例肥胖患者既往有糖尿病、脂肪肝、高脂血癥、多囊卵巢綜合征，長(zhǎng)期服用二甲雙胍、瑞格列奈片、水飛薊賓、雙環(huán)醇片（＞1年），1例患者有反流性食管炎，近期服用泮托拉唑每天40 mg/2次（8周），另1例患者無(wú)基礎(chǔ)疾病，近期未服藥。

1.2 方法

采集患者臨床資料，包括有無(wú)腹痛，每天排便次數(shù)，大便性狀，病程，有無(wú)抽煙飲酒，是否喜吃面食，既往病史及近期用藥情況等；所有患者均行糞便常規(guī)及糞便細(xì)菌培養(yǎng)排除寄生蟲(chóng)及細(xì)菌感染。所有患者均行全結(jié)腸的結(jié)腸鏡檢查，并分別于回盲部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸活檢1或2塊，組織用4.00%多聚甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)切取5μm厚切片，行HE染色和Masson染色。

1.3 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)

MC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括[3]：上皮細(xì)胞損傷，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，固有層炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；診斷LC標(biāo)準(zhǔn)：每100個(gè)結(jié)腸上皮細(xì)胞中上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞大于20個(gè)，固有層明顯增多的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥性細(xì)胞；診斷CC標(biāo)準(zhǔn)：上皮下膠原帶增厚＞10μm，伴輕-中度淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

2 結(jié)果

2.1 MC腸鏡下表現(xiàn)

1例患者結(jié)腸鏡下腸黏膜基本正常，2例患者表現(xiàn)為輕度的片狀充血水腫，所有患者均未見(jiàn)腸道黏膜潰瘍、息肉及腫瘤形成。見(jiàn)圖1。

圖1 MC在腸鏡下表現(xiàn)Fig.1 Images of microscopic colitis under enteroscopy

2.2 病理結(jié)果

HE染色顯微鏡下示病變部位腸道黏膜上皮細(xì)胞損傷，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，固有層炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腸道黏膜表層上皮下可見(jiàn)粉紅色均一的增寬膠原帶，但未見(jiàn)黏膜壞死及潰瘍形成，亦未見(jiàn)上皮內(nèi)不典型增生。Masson染色表層上皮下見(jiàn)綠色的增寬膠原帶。見(jiàn)圖2。

圖2 MC的組織病理學(xué)表現(xiàn)Fig.2 Images of pathological with microscopic colitis

2.3 治療結(jié)果

本研究3例CC癥狀均較輕，停用面食及服用益生菌數(shù)日后水樣腹瀉即消失，隨訪(fǎng)1個(gè)月腹瀉未再發(fā)。

3 討論

自從1976年LINDSTR?M、1989年LAZENBY等[4-5]相繼報(bào)道CC和LC以來(lái)，關(guān)于MC的研究逐漸進(jìn)入人們的視野。在國(guó)外MC是慢性腹瀉的重要原因，有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)[6]西班牙MC的患病率在48.0/10.0萬(wàn)，瑞典123.0/10.0萬(wàn)，明尼蘇達(dá)219.0/10.0萬(wàn)，另3項(xiàng)研究顯示[7-9]MC并不罕見(jiàn)，成人慢性腹瀉患者M(jìn)C的患病率為2.00% ～ 13.00%，且逐年增高，發(fā)病率歐洲南北部有著明顯地域差異。MC常見(jiàn)于60歲以上的人，隨著年齡增加風(fēng)險(xiǎn)增加，且有明顯的女性?xún)?yōu)勢(shì)[8，10]。MC的臨床癥狀是千變?nèi)f化的，癥狀可以從輕的每天排幾次松散的大便到嚴(yán)重的水樣腹瀉和腹痛，病程可持續(xù)數(shù)月到數(shù)年或者突然發(fā)作后在數(shù)月或數(shù)年后再發(fā)。然而在國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道鮮見(jiàn)。本組資料顯示本院102例水樣腹瀉患者中診斷為MC 3例，占2.94%，發(fā)病率和國(guó)外研究相符，提示在我國(guó)MC并不罕見(jiàn)，原因在于國(guó)內(nèi)常規(guī)認(rèn)為慢性腹瀉患者結(jié)腸鏡檢查時(shí)如果所見(jiàn)結(jié)腸黏膜正常則不需行活檢，這樣就使一部分MC患者漏診。而在美國(guó)對(duì)這部分患者的活檢率為80.00%[11]，從而提高了MC的檢出率。MC和腹瀉型腸易激綜合征的癥狀可能是類(lèi)似的，如果懷疑是MC，應(yīng)盡早行結(jié)腸鏡檢查多點(diǎn)活檢明確診斷。本研究3例患者全部為年輕女性，和國(guó)外統(tǒng)計(jì)有明顯的女性?xún)?yōu)勢(shì)相符合，但與文獻(xiàn)報(bào)道的常見(jiàn)于60歲以上老年人情況不符，可能與本研究納入研究人群在年齡19～67歲，平均43歲，年齡普遍偏低有關(guān)。本3例CC患者臨床癥狀無(wú)特異性，均無(wú)腹痛，大便次數(shù)3～10余次，病程從數(shù)月到數(shù)年，1例患者結(jié)腸鏡結(jié)果完全正常，2例患者有非特異性充血水腫。因此，診斷依賴(lài)于病理結(jié)果。本研究3例MC患者均為CC，與國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[8]CC的發(fā)病率高于LC相符，但畢竟樣本量太少，有待進(jìn)一步研究。

MC的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，國(guó)外大量研究顯示[12]非甾體類(lèi)抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）與 MC 相關(guān)，長(zhǎng)期使用（4～12個(gè)月）會(huì)增加MC的風(fēng)險(xiǎn)，NSAIDs和PPIs同時(shí)使用表現(xiàn)出較高風(fēng)險(xiǎn)，PPI可誘導(dǎo)人類(lèi)腸道微生態(tài)失調(diào)，可能會(huì)加劇NSAIDs相關(guān)副作用。西班牙一研究[13]收入共120例CC，70例LC，對(duì)照組128例，對(duì)所有病例和對(duì)照資料進(jìn)行前瞻性記錄，分別進(jìn)行CC和LC的二元Logistic回歸分析，結(jié)果CC的獨(dú)立影響因子有：近期吸煙（OR^，2.4），多發(fā)性關(guān)節(jié)炎病史（OR^，20.8），和服用蘭索拉唑（OR^，6.4），低劑量的阿司匹林（OR^，3.8），β-受體阻滯劑（OR^，3.6），和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（OR^，0.20）。LC的獨(dú)立影響因子有：近期吸煙（OR^，3.8），相關(guān)自身免疫性疾病（OR^，8.0），和服用舍曲林（OR^，17.5），奧美拉唑（OR^，2.7），低劑量阿司匹林（OR^，4.7）和口服降糖藥（OR^，0.14）。結(jié)論是相關(guān)藥物，吸煙，以及相關(guān)的自身免疫性疾病是導(dǎo)致MC的獨(dú)立相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。本研究中3例CC患者中1例曾口服降糖藥，1例曾口服PPIs，是否是導(dǎo)致CC的危險(xiǎn)因素，因病例數(shù)太少，有待進(jìn)一步研究。本研究這3例患者都喜吃面食，面食的主要成分面筋是否和CC發(fā)病相關(guān)?90年代美國(guó)就曾報(bào)道CC就是麩膠敏感性腸病的表現(xiàn)，無(wú)麩質(zhì)飲食和類(lèi)固醇治療對(duì)大多數(shù)CC腹瀉患者治療有效[14-16]。英國(guó)學(xué)者對(duì)2例水樣腹瀉患者與LC患者添加膳食面筋40g/d，4周后再次活檢沒(méi)有誘導(dǎo)小腸組織病理學(xué)改變，考慮引起CC不是單一因素[17]。含麩質(zhì)的谷物可能通過(guò)激活腸和腸系膜淋巴結(jié)中的髓系細(xì)胞引起腸道炎癥[18]。家族性MC已有少量的報(bào)道，人類(lèi)白細(xì)胞抗原研究揭示MC與HLA-DQ2、DQ1/3之間有一定關(guān)聯(lián)，HLADR3DQ2單體型和TNF2等位基因攜帶者與對(duì)照組相比有更高的發(fā)病率[19]。

MC結(jié)腸鏡下病變分布不均，尤其以CC明顯，上皮下膠原帶增厚多位于升結(jié)腸和橫結(jié)腸，降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸較少見(jiàn)，LC與CC病變分布類(lèi)似[20]。因此，對(duì)水樣腹瀉患者在結(jié)腸鏡下行常規(guī)黏膜多點(diǎn)活檢以明確診斷防止漏診。本組患者診斷CC 3例，病變位于回盲瓣、降結(jié)腸及直腸，可見(jiàn)各個(gè)腸段皆有可能分布，同1例患者多點(diǎn)活檢結(jié)果也是僅一個(gè)或幾個(gè)腸段累及，并不是全部腸段都有膠原層增厚。

MC治療的目的是誘導(dǎo)緩解，減少治療潛在的不利影響，一些患者在誘導(dǎo)緩解和停止治療后，仍無(wú)癥狀則不需要維持治療MC。然而，許多患者有停藥后癥狀復(fù)發(fā)應(yīng)考慮維持治療。用來(lái)治療MC的藥物包括：洛哌丁胺、堿式水楊酸鉍、強(qiáng)的松和布地奈德、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等；這些療法中的幾個(gè)在臨床實(shí)踐中使用，但尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，這些療法作者也沒(méi)有直接評(píng)論[21]。另一項(xiàng)多個(gè)研究治療建議[8]口服布地奈德誘導(dǎo)患者臨床緩解MC，不建議CC患者口服美沙拉嗪為臨床緩解的誘導(dǎo)。抗腫瘤壞死因子α藥物（英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗）的應(yīng)用被推薦用于重癥患者的誘導(dǎo)緩解，激素或免疫調(diào)節(jié)劑不響應(yīng)者，結(jié)腸切除術(shù)作為一種替代治療。本研究例數(shù)少，患者病情較輕，3例CC停用面食后均采用益生菌治療，包括整腸生、培菲康、益君康，1例患者除益生菌外針對(duì)基礎(chǔ)疾病降血糖血脂護(hù)肝治療后癥狀均有緩解，隨訪(fǎng)1個(gè)月癥狀未復(fù)發(fā)，但長(zhǎng)期是否會(huì)復(fù)發(fā)有待進(jìn)一步隨訪(fǎng)研究。

綜上所述，在我國(guó)MC并不罕見(jiàn)，對(duì)于慢性反復(fù)發(fā)作水樣腹瀉患者，常規(guī)行結(jié)腸鏡檢查并腸黏膜多點(diǎn)活檢及病理組織學(xué)檢查，以提高M(jìn)C診斷的陽(yáng)性率。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)某些藥物可能會(huì)增加MC發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，小麥的主要成分面筋是否會(huì)增加MC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因本研究樣本數(shù)太少，還有待進(jìn)一步探索。

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Clinical features and risk factors in patients with microscopic colitis

Rong Wu, Guo-xiong Li, Wen-jun Yang, Li Li, Jing Chen, Gang Zhou, Jia-heng Fang
(Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University,Hangzhou, Zhejiang 310015, China)

ObjectiveTo analyze the clinical, endoscopic and pathological data of patients with chronic diarrhea, and explore the possible risk factors of microscopic colitis (MC).MethodsA prospective analysis of the clinical data of patients with complaints of watery diarrhea from June 2016 to April 2017 was conducted. All patients

colonoscopy examination with multi-point intestinal mucosal biopsy, histopathological and HE Masson staining. The history and pathology were analyzed.ResultsIn 102 cases of watery diarrhea, MC was diagnosed in 3 cases (3/102, 2.94%), of which there were 3 cases of collagenous colitis (CC) in all these cases, all of them were female, aged 24～36 years old, and no lymphocytic colitis (LC) in all these cases. Mucous membrane of normal or mild hyperemia and edema showed only; histopathology showed epithelial cell injury, intraepithelial lymphocytosis,inflammatory cell infiltration in lamina propria, subepithelial collagen thickening. Recent hypoglycemic agents, PPIs,gluten and other factors may be closely related to the incidence of MC.ConclusionMC is an important cause of chronic diarrhea, the clinical symptoms and endoscopic manifestations are nonspecific, chronic diarrhea patients should undergo colonoscopy under multi-point biopsy, the incidence may be related to the use of certain drugs (such as hypoglycemic agents, PPIs) and some foods (gluten).

microscopic colitis; lymphocytic colitis; collagenous colitis; gluten

R574.62

B

10.3969/j.issn.1007-1989.2017.11.021

1007-1989（2017）11-0101-05

2017-04-26

李國(guó)熊，E-mail：guoxiongli849@hotmail.com

（吳靜 編輯）