揭開生物節律的奧秘

田地

2017年10月2日，諾貝爾獎委員會宣布，由于在“生物節律的分子機制方面的發現”，本年度的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給美國遺傳學家杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·楊。

生物節律認知和研究的歷史

生物節律、生物時鐘、生物周期等指的是一個相似或相同的概念，即生物甚至自然萬物的行為都按一定的周期和規律運行。春去秋來，潮漲潮落，花開花謝，夜去晝來，日出而作、日落而息……所有這些，都是自然和生物的節律。

當人類從狩獵和采摘的原始狀態過渡到農耕時代后，就在不斷地探索自然和萬物的節（規）律，并通過遵循和利用這樣的節（規）律獲得收成。荀子就在《荀子·王制》中寫道：“春耕、夏耘、秋收、冬藏，四者不失時，故五谷不絕，而百姓有余食也。”荀子所指的其實就是自然和作物的節律。到后來，中國人總結并提出了24節氣，以指導稻、麥、豆、小米、高粱等農作物的按時播種、耕耘、除草、間苗、整枝、施肥、除蟲、收獲等。這也是對生物節律的基本認知。

人們還認為，無論是人還是動植物，也都有一定的生物節律，而這種節律很可能還有內在原因。18世紀，法國天文學家德梅朗把含羞草放在恒定黑暗的環境下，發現含羞草葉片的活動仍能保持24小時的波動性變化。這表明，植物似乎有自己的生物鐘，而且這種生物鐘是內源性的，這是生物節律的最早證據。

到了20世紀初，研究人員開始研究人的生物節律或生物周期。德國柏林的醫生威廉·弗里斯和奧地利維也納的心理學家赫樂曼斯·沃博達宣稱，人的體力存在著一個從出生之日起以23天為一周期的“體力盛衰周期”；人的情感和精神狀況也存在著一個從出生之日起以28天為一周期的“情緒波動周期”。20年后，奧地利人阿爾弗雷德·特爾切爾宣稱發現了人的智力存在著一個從出生之日起以33天為一個周期的“智力強弱周期”。后來人們稱這三人的發現為“人體生物三節律”，即PSI周期（Physical、Sensitive和Intellectual的縮寫）。不過，這一人體生物三節律在后來并沒有得到更多的生物學內部機理的證明，也并不為人們廣泛認同。

探索的分水嶺出現在1971年。美國加州理工學院的西莫爾·本澤和他的學生羅納德·科羅普卡以果蠅為模型，研究和尋找可以控制果蠅晝夜節律的基因。他們發現，果蠅體內有一個基因產生突變后，會致使果蠅本來按部就班的生活規律變得混亂不堪。果蠅晝夜節律的周期要么變短，要么變長，甚至晝夜節律完全消失，成為一個“夜游神”。后來，這個基因被命名為周期（period）基因，簡稱PER基因。

其他生物節律基因和作用機理的發現

發現PER基因只是人們認識生物內源性節律的一個良好開端，因為只靠這個基因還是無法解釋為何生物具有24小時節律以及在白晝和黑夜有不同的行為。

1984年，在美國波士頓布蘭戴斯大學工作的杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什與在洛克菲勒大學工作的邁克爾·楊密切合作，從果蠅體內克隆（分離和提取）出了PER基因，并且把這個基因編碼產生的蛋白稱為PER蛋白。他們發現，在夜晚PER蛋白會在果蠅體內積累，到了白天又會被分解。由此，PER蛋白會在不同時段有不同的濃度，以24小時為周期，與晝夜節律驚人的一致。為何PER蛋白會在24小時周期內呈現不同的濃度并循環往復呢？霍爾和羅斯巴什提出了一個假說來解釋：PER蛋白可以讓PER基因失去活性，即PER蛋白與PER基因形成了一個抑制反饋的環路，PER蛋白可以抑制基因合成自己，這就形成了一個連續而循環的節律（如下圖）。

這個圖表示的是，PER基因經歷了一個完整的24小時周期。當PER基因有活性的時候，可以合成PER信使RNA，后者進入細胞質后開始合成PER蛋白。隨后，PER蛋白進入細胞核，逐漸積累，抑制PER基因的活性，使其生產PER蛋白減少。這樣就產生了一個抑制性的反饋機制，形成了晝夜節律。

這個假說雖然闡明了果蠅24小時周期產生的原因和機理，但還是有一些問題不能很好解答。例如，PER蛋白只有從細胞質進入細胞核，才能抑制PER基因。而霍爾和羅斯巴什的研究又表明，每當夜晚，PER蛋白就會在細胞核里積聚，那么，它們是如何進入細胞核的？

這個問題通過邁克爾·楊的研究獲得了圓滿的解釋。1994年，邁克爾·楊發現了第二個節律基因，稱為TIM基因（timeless）。TIM基因可以編碼TIM蛋白，后者可以與PER基因產生的PER蛋白相互結合，共同起作用，形成生物節律。邁克爾·楊在實驗中發現，TIM蛋白會結合到PER蛋白上，然后兩種蛋白可以一起進入細胞核，并且在那里抑制PER基因的活性（如下圖）。

上述研究提示了細胞中PER蛋白水平周期性上升和下降的機理，但還是沒有解釋清楚為何這種周期是24小時。

后來，邁克爾·楊的又一項研究揭開了其中的奧秘，他發現了又一個生物節律基因，稱為DBT基因（double time），這個基因編碼DBT蛋白。DBT蛋白又可延遲PER蛋白的積累，因此，讓PER蛋白增加和減少的周期固定在24小時左右。

概括地說，人和動物的24小時生物節律或周期在生物學內部的原因就是由三個基因及它們編碼的蛋白產生并控制的，即PER基因和蛋白、TIM基因和蛋白、DBT基因和蛋白。

生物節律與疾病和環境的關系

后來，生物節律的分子機理進一步被發現，有許多其他分子也具有調整生物節律的作用，并被認為是生物節律分子。例如，到了夜晚，人大腦中的松果體分泌褪黑激素增多，可以幫助人安然入睡，但在白天褪黑激素分泌減少，又讓人以飽滿的精力去工作。而且，褪黑激素也能調整時差，紓解壓力，解決情緒失調，并且是一種很強的抗氧化物，能中和并清除自由基。所以，褪黑激素也被視為一種生物時鐘。

如果人們不按生物時鐘作息，工作效率會很低而且還會患病。例如，當今的富貴病之一——糖尿病就被認為與生物時鐘有關。

研究人員發現，褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）與Ⅱ型糖尿病的發病有關。原因在于與這種激素有關的基因出現了變體。流行病學的研究早就發現，三班倒工人患Ⅱ型糖尿病的概率比一般人高。而且，患有Ⅰ型糖尿病的人在服用了合成褪黑激素后，其血糖水平也會上升。幾年前，兩項獨立的研究發現一種稱為MTNR1B的基因變體與Ⅱ型糖尿病發病的增加有關聯，這種基因的功能是產生一種結合到褪黑激素上面并與褪黑激素起反應的受體蛋白。早在2007年，瑞典隆德大學的雷夫·格魯普等人就發表了一項對3000人的基因分析的結果，其中有一半人患Ⅱ型糖尿病。進一步的研究發現，MTNR1B基因中的一個序列變體與空腹情況下的血糖水平升高有關。

盡管空腹血糖水平異常升高是糖尿病的一種癥狀，但是該項研究并未找到這種基因變體與糖尿病之間的關聯。不過，格魯普認為可能是研究的規模太小，因而不能找到基因變體與糖尿病之間的關系。于是，格魯普的研究小組又與其他3個研究小組分析了13項研究的結果。這些研究涉及的病人數達到18236人，他們都是Ⅱ型糖尿病患者，同時有64453名非糖尿病人群作為對照組。結果證明，格魯普等人于2007年發現的MTNR1B基因變體確實增加了人們患Ⅱ型糖尿病的概率。如果有一個基因變體，則患Ⅱ型糖尿病的概率增加9%，若有兩個基因變體，則患病概率增加18%。

與此同時，法國巴斯德研究所的菲力普·弗洛戈也發現，位于MTNR1B基因附近的一段基因變體與糖尿病有關聯。盡管褪黑激素與糖尿病發病增高的機理尚不太清楚，但研究人員推測，褪黑激素受體可能激活一種傳輸到胰腺的信號，而胰腺則是制造胰島素的器官，因而涉及到糖尿病的發病機理。

另一方面，盡管杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·楊解釋清楚了動物和人體有24小時生物節律的分子基礎，但還是沒有充分說明，為何人和動物會產生24小時的生物節律，而非36小時或45小時的生物節律。

也許，這是一個不證自明的公理，因為地球上的人和生物是在適應地球的自轉和公轉。地球自轉的周期是24小時（一晝夜），地球繞太陽公轉的周期是365天（一年），人和動物就是為適應地球的自轉和公轉而產生了特定的24小時的生物節律。生物的晝夜節律與太陽的東升西落相互配合，對植物來說可以最大限度地利用太陽能，對人來說也有利于白天工作和夜晚休息。

一些星球自轉一周所需的時間也能說明問題：水星1407.6小時，金星243天，地球23.9小時，火星24.6小時，木星9.9小時，土星10.67小時，天王星15.6小時，海王星18.4小時，冥王星6.38小時。這既說明地球上的人是從地球上的生物演化而來，不是來自其他星球的天外來客，又說明人是適應地球24小時晝夜變化才產生了內部的24小時的生物時鐘。

相關鏈接

2017年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者簡介

杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）

1945年3月3日生于美國紐約布魯克林，1971 年獲得西雅圖華盛頓大學遺傳學博士學位，1974年成為布蘭戴斯大學教員。霍爾于2001年被選入美國文理科學院，2003 年被選入美國國家科學院并獲美國遺傳學會勛章。因為PER基因研究方面的杰出貢獻，他于2009年獲格魯伯神經科學獎，2011年獲路易莎·格羅斯·霍維茨獎，2012年獲蓋爾德納國際獎，2013 年獲得邵逸夫生命科學及醫學獎。

邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）

1944年3月7日生于美國密蘇里州堪薩斯城，是布蘭戴斯大學教授和霍華德·休斯醫學研究所的研究員。2003年當選為美國國家科學院院士。2013年獲得邵逸夫生命科學及醫學獎。

邁克爾·楊（Michael W. Young）

1949年生于美國佛羅里達州邁阿密市，1975年獲得克薩斯大學奧斯汀分校博士學位，1978年起任洛克菲勒大學教員，后成為該校副校長，并當選為美國國家科學院院士。2013年獲得邵逸夫生命科學及醫學獎。楊之后的研究還揭示了更多生物鐘相關基因及其運作情況。