來氟米特治療風(fēng)濕免疫性疾病的臨床應(yīng)用研究

胡秋梅

（邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院，四川 邛崍 611500）

來氟米特治療風(fēng)濕免疫性疾病的臨床應(yīng)用研究

胡秋梅

（邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院，四川 邛崍 611500）

來氟米特是一種新型的免疫制劑。該藥最初主要用于預(yù)防和治療器官移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。隨著人們對(duì)來氟米特研究的不斷深入，其應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大。近年來，臨床上使用該藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、干燥綜合征及韋格納肉芽腫等風(fēng)濕免疫性疾病獲得了很好的效果。本文主要總結(jié)目前臨床上使用來氟米特治療風(fēng)濕免疫性疾病的情況。

來氟米特；風(fēng)濕免疫性疾病；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；全身性紅斑狼瘡；強(qiáng)直性脊柱炎；干燥綜合征；韋格納肉芽腫

風(fēng)濕免疫性疾病的治療一直是醫(yī)學(xué)界的難題。風(fēng)濕免疫性疾病大概有200多種，其中最常見的風(fēng)濕免疫性疾病有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、干燥綜合征及韋格納肉芽腫等[1]。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在發(fā)病后2年內(nèi)發(fā)生骨破壞的幾率為75%，未經(jīng)治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在發(fā)病后3年內(nèi)發(fā)生殘疾的幾率為70%。強(qiáng)直性脊柱炎可導(dǎo)致患者喪失勞動(dòng)力。紅斑狼瘡患者發(fā)病后5年內(nèi)的死亡率高達(dá)50%。由此可見，風(fēng)濕免疫性疾病嚴(yán)重危害患者的身心健康和生命安全。來氟米特（leflunomide）是一種免疫制劑，其商品名為愛諾華（Arava）。該藥是一種異惡唑類化合物。該藥最早是由德國(guó)Hoechst公司在研發(fā)殺蟲劑時(shí)合成的一種含氟化合物。臨床上最初將來氟米特作為一種抗細(xì)胞增生藥物來抑制器官移植后的排異反應(yīng)。1999年，該藥在中國(guó)批準(zhǔn)上市，并逐漸用于治療風(fēng)濕免疫性疾病。近年來，臨床上使用來氟米特治療自身免疫性疾病獲得了很好的效果。本文主要總結(jié)目前臨床上使用來氟米特治療風(fēng)濕免疫性疾病的情況。

1 使用來氟米特治療風(fēng)濕免疫性疾病的作用機(jī)制

1.1 抑制嘧啶核苷酸的合成

來氟米特可抑制嘧啶核苷酸的合成及核苷酸的代謝。來氟米特可讓活化狀態(tài)下的淋巴細(xì)胞停滯在S期，并抑制淋巴細(xì)胞抗體和淋巴因子合成，從而阻止淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和體液免疫。因此，使用來氟米特對(duì)免疫激活狀態(tài)下的風(fēng)濕免疫性疾病患者進(jìn)行治療的效果顯著。

1.2 抑制蛋白酪氨酸激酶的活性

蛋白酪氨酸激酶是細(xì)胞生成和分裂過程中參與信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵酶。來氟米特可抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，阻止T細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻斷相應(yīng)的帶有活化信號(hào)的原肽性物質(zhì)傳遞到下游，從而起到抗炎的作用。

1.3 抑制NF-κB的活性

NF-κB是一類重要的轉(zhuǎn)錄激活因子，廣泛存在于各種真核細(xì)胞中。在機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)的過程中，淋巴細(xì)胞在收到第一和第二信號(hào)后完成細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)入基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)階段。而特定基因序列的轉(zhuǎn)錄需要NF-κB的激活。來氟米特能夠抑制NF-κB的活性，阻止腫瘤壞死因子介導(dǎo)的NF-kB活化，從而使淋巴細(xì)胞中的NF-κB處于受束縛的狀態(tài)，使已活化的NF-κB無法在淋巴細(xì)胞的合成、增殖中發(fā)揮作用。

2 使用來氟米特治療風(fēng)濕免疫性疾病的現(xiàn)狀

2.1 使用來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

相關(guān)的研究結(jié)果證實(shí)，使用來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可改善患者骨關(guān)節(jié)的癥狀，提高其日常生活能力[2]。某院將2015年9月至2016年9月期間收治的68例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者作為研究對(duì)象。隨機(jī)將這些患者分為來氟米特組和甲氨蝶呤組（兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。讓來氟米特組患者每天口服20 mg的來氟米特進(jìn)行治療。讓甲氨蝶呤組患者每周口服7.5 mg的甲氨蝶呤進(jìn)行治療。治療12個(gè)月后，來氟米特組患者治療的總有效率高于甲氨蝶呤組患者，其不良反應(yīng)的發(fā)生率低于甲氨蝶呤組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的治療效果見表1。

表1 兩組患者治療的效果

2.2 使用來氟米特治療全身性紅斑狼瘡

全身性紅斑狼瘡是一種可累及多個(gè)器官和系統(tǒng)的免疫系統(tǒng)疾病。該病患者的病情復(fù)雜，易反復(fù)發(fā)作。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，使用來氟米特治療全身性紅斑狼瘡的效果顯著[3]。某院將2015年至2016年收治的16例全身性紅斑狼瘡患者作為研究對(duì)象。讓所有患者均每天口服100 mg的來氟米特，連續(xù)用藥4 d后，將用藥劑量調(diào)整為20 mg/d。治療3個(gè)月后，有11例患者的病情得到明顯的緩解，有5例患者狼瘡活動(dòng)指數(shù)下降。使用來氟米特治療全身性紅斑狼瘡的原理為：來氟米特可通過減少樹突狀細(xì)胞的成熟和抗原遞呈功能來遏制T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，降低B細(xì)胞的增殖能力，從而抑制體液免疫，調(diào)節(jié)免疫平衡，緩解此病患者的病情。

2.3 使用來氟米特治療強(qiáng)直性脊柱炎

強(qiáng)直性脊柱炎是一種以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱附著點(diǎn)發(fā)生炎癥反應(yīng)為特點(diǎn)的免疫系統(tǒng)疾病。該病的主要發(fā)病人群為16～25歲的青年男性。國(guó)外的相關(guān)研究證實(shí)，使用來氟米特治療強(qiáng)直性脊柱炎的效果顯著。我國(guó)相關(guān)的研究人員也通過實(shí)踐證實(shí)此結(jié)論。某院選取40例強(qiáng)直性脊柱炎患者作為研究對(duì)象。隨機(jī)將這些患者分為觀察組和對(duì)照組。讓觀察組患者每天口服40 mg的來氟米特進(jìn)行治療，連續(xù)用藥3天后，將其用藥的劑量改為40 mg/周。讓對(duì)照組患者每天口服3次柳氮磺胺吡啶進(jìn)行治療，每次服0.75 g。治療的結(jié)果顯示，觀察組患者強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)、強(qiáng)直性脊柱炎測(cè)量指數(shù)及血沉都大大降低。我院于2016年5月收治5例強(qiáng)直性脊柱炎患者。讓這些患者每天口服50 mg的來氟米特進(jìn)行治療。治療10天后，這些患者的臨床癥狀均得到了明顯的改善。這證明，使用來氟米特治療強(qiáng)直性脊柱炎的效果顯著。

2.4 使用來氟米特治療干燥綜合征

干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺的慢性炎癥性自身免疫性疾病。該病患者在臨床上的表現(xiàn)主要是唾液和淚腺受損所致的口干、眼干，病情嚴(yán)重的患者還會(huì)發(fā)生其他器官或系統(tǒng)受損。用常規(guī)方法治療干燥綜合征的效果并不理想。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，使用來氟米特治療干燥綜合征效果顯著，可有效地緩解患者眼部發(fā)干、疼痛的癥狀，增加其唾液的分泌量。Woerkom等在報(bào)道中稱，使用來氟米特治療原發(fā)性干燥綜合征的用藥劑量為20 mg/d，一般治療6個(gè)月后，患者血清lgG的水平會(huì)降低，其炎癥可得到緩解。

2.5 使用來氟米特治療青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類似于成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在青少年慢性關(guān)節(jié)炎中，最常見的就是青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的原因尚不清楚。該病可影響患者關(guān)節(jié)的發(fā)育，使其發(fā)生關(guān)節(jié)發(fā)炎、腫痛及腫脹等癥狀。國(guó)外的臨床研究結(jié)果顯示，有些青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用甲氨蝶呤進(jìn)行治療時(shí)，其不良反應(yīng)大或臨床效果較差。使用甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能取得令人滿意的效果。Silverman對(duì)19例青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、潑尼松聯(lián)合來氟米特進(jìn)行治療，并于1個(gè)月內(nèi)停止使用甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶及潑尼松。在治療1個(gè)月后，這些患者治療的平均有效率為9.13%；在治療2個(gè)月后，其治療的平均有效率為24.6%；在治療3個(gè)月后，其治療的平均有效率為33.3%；在治療6個(gè)月后，其治療的平均有效率為47.2%，其體溫控制率為12.5%，其關(guān)節(jié)癥狀的改善率為68.4%。由此可見，使用來氟米特治療青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果顯著。

2.6 使用來氟米特治療韋格納肉芽腫

韋格納肉芽腫又被稱為肉芽腫性血管炎，是一種侵犯小動(dòng)脈、微動(dòng)脈及小靜脈的系統(tǒng)性、壞死性、肉芽腫性血管炎。任何年齡的人均可發(fā)生該病。男性發(fā)生該病的幾率高于女性。該病可累及多個(gè)器官的小動(dòng)脈、毛細(xì)血管及靜脈。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，使用來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療韋格納肉芽腫能夠取得良好的效果。Gross讓11例韋格納肉芽腫患者每天使用20 mg的來氟米特進(jìn)行治療。治療12周后，根據(jù)患者的具體病情來增加用藥的劑量（約為40 mg/d）。治療半年后，這11例患者的病情均得到了顯著的改善，其抗中性粒細(xì)胞漿抗體（ANCA）滴度均明顯降低。Metzler讓韋格納肉芽腫患者每天使用來氟米特（20 mg/d）聯(lián)合潑尼松進(jìn)行治療，在治療3個(gè)月后將其使用來氟米特的劑量增加到30 mg/d，在治療6個(gè)月后將其使用來氟米特的劑量增加到40 mg/d。在治療12個(gè)月后，40%的患者臨床癥狀得到了明顯的改善。

3 結(jié)論與展望

來氟米特是一種新型的免疫抑制劑。1985年來氟米特作為免疫抑制劑和抗炎藥對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型進(jìn)行治療，獲得了很好的效果。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，本品已經(jīng)廣泛用于治療風(fēng)濕免疫性疾病。筆者通過總結(jié)以往的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，使用來氟米特治療風(fēng)濕免疫性疾病的效果顯著。相關(guān)的研究結(jié)果還證實(shí)，使用來氟米特治療風(fēng)濕免疫性疾病時(shí)，患者發(fā)生皮膚瘙癢、腹瀉及脫發(fā)等不良性反應(yīng)的幾率低、癥狀較輕、多在用藥半年內(nèi)（主要集中在用藥3個(gè)月內(nèi)）發(fā)生、具有可控性和可逆性。該藥在臨床上的應(yīng)用給風(fēng)濕免疫性疾病患者帶來康復(fù)的希望，提高了其生活的質(zhì)量，減輕了其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。需要注意的是，患有嚴(yán)重的肝炎或存在肝功能受損情況的患者不可使用來氟米特。隨著相關(guān)研究的不斷深入，來氟米特的應(yīng)用范圍在逐漸拓展，其在臨床上的應(yīng)用前景非常廣闊。

[1]史桃芬.來氟米特在風(fēng)濕免疫性疾病及腎臟疾病中的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥.2015,32(12):12-13.

[2]李慧慧,呂新亮.甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎.2012,1(3):61-63.

[3]鄒燕,吳憲鳴,徐亞沛,等.來氟米特聯(lián)合醋酸潑尼松治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床效果觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志.2016(7):142-143.

Leflunomide is a new type of immune preparations. Leflunomide was be applied in prevention and treatment of rejection. Application range of leflunomide became wide with deepening of research. In recent years, leflunomide was applied for treatment of rheumatic immunologic disease as rheumatoid arthritis, SLE,ankylosing spondylitis, Sjogren syndrome and Wegener’s Granulomatosis and achieved good efficacy. We summarized clinical cases of application of leflunomide in this thesis.

Leflunomide; rheumatic immunologic disease; rheumatoid arthritis; SLE;ankylosing spondylitis

R593.2

B

2095-7629-（2017）13-0015-02