IL23與結核病相關性的研究進展

吳昭元++唐毓金

【關鍵詞】結核病；IL23

中圖分類號：R52 文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.021

IL23是一種可以介導白細胞間相互作用的細胞因子，在免疫應答的調節中發揮重要作用，屬于IL12細胞因子家族成員，其生物學活性與IL12 相似，又不同于IL12，主要是由活化的CD4+T 細胞、樹突細胞、巨噬細胞、B細胞和內皮細胞產生[1]。IL23 能促進T細胞增殖及分化，誘導T細胞產生IFNγ，誘導TH17分泌IL17 相關的IL17A 和IL17F、IL22、GMCSF等細胞因子[2]，參與多種疾病的發生發展。近年來，研究發現IL23 基因存在著多態性，這些多態性可能影響基因的轉錄和表達，并且與炎癥性腸病、多發性硬化、橋本甲狀腺炎、痛風、牛皮癬、腫瘤等疾病的易感性有關[3～9]。越來越多的研究發現，IL23 參與結核病（Tuberculosis）的免疫反應[10]。筆者就近年來IL23與結核相關性的研究進展作一綜述。

1IL23的分子結構及受體

2000年，Oppmann等[11]發現p19亞基和p40亞基單獨存在時不具有生物學活性，當通過二硫鍵連接后產生新的異源二聚體細胞因子具有生物學功能，并命名為IL23。IL23屬于IL12家族成員，與IL12有個相同的亞基p40。p19的cDNA序列所編碼氨基酸的多肽在人和鼠中分別有196和189個，這些多肽的分子量分別為19 800和18 700[12]。IL23發揮作用主要是通過JAKSTAT 信號通路介導與受體結合，激活JAK2/TYK2和STAT1，2，4，但主要是STAT3。IL23能夠同時激活NFκB，PI3K/Akt途徑，而激活的STAT3能夠進一步被PI3K/Akt磷酸化，并且它們對IL17基因表達有調節作用[13]。IL23R和IL12Rβ1是IL23受體，因此細胞對IL23或IL12作用的能力與IL23R或IL12Rβ1的表達相關。人IL23R基因在IL12Rβ1的150kb內的人1號染色體上[14]。

2IL23的免疫調節

CD4+T輔助（Th）細胞在啟動和發揮中心作用保持多樣的免疫反應。經典的調節途徑是Th1細胞通過調節細胞免疫產生干擾素（IFN）γ，而Th2細胞調節體液免疫通過IL4、IL5和IL13 。輔助性T細胞Th17不同于Th1、Th2，抗原呈遞細胞分泌的細胞因子IL23可促進Th17分化表達IL22、IL17F、IL21、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte/macrophage colonystimulating factor，GMCSF）和潛在的TNFα及IL6 參與機體免疫反應。IL23/Th17細胞在感染性疾病中發揮重要作用，參與自身免疫性疾病中免疫反應和黏膜免疫[15]。另外IL23可以作用于T細胞產生多種生物因子，IL12能夠誘導初始型、記憶T 細胞產生IFNγ，與IL12不同，IL23只能夠誘導激活的CD4+和CD8+記憶T 細胞產生IFNγ，而且作用較弱[16]。M1型巨噬細胞來源的IL23可以刺激T細胞以產生GMCSF，通過增強GMCSF生產，IL23可能驅動新招募的分化單核細胞至促炎癥細胞表型，IL23可能起作用在分枝桿菌的T細胞依賴性免疫的階段[17]。

3IL23與肺結核

結核病是機體感染結核分枝桿菌引起的一種慢性傳染性疾病，可累及多種器官，以肺結核最為常見。

3.1IL23的表達水平與肺結核

國內學者卓文基等[18]對30例活動性肺結核患者、結核分枝桿菌感染者、健康人血清中的IL23分泌水平進行了檢測，結果發現IL23在活動性肺結核患者和感染者血清中的分泌水平與健康對照組相比均顯著升高。該研究表明，IL23 在肺結核感染及發病過程中都起著重要作用，有望在實驗學上明確肺結核診斷。國內學者張錦萍[19]分別對100例初治涂陽肺結核患者、90例健康志愿者進行外周血T淋巴細胞、IL23等細胞因子的表達檢測，結果發現肺結核組治療前IL23水平明顯高于正常組；肺結核組治療后IL23水平明顯低于治療前。該研究表明，在抗結核治療過程中觀察某一細胞因子如IL23的動態表達水平，能夠更清晰地觀察肺結核病情轉歸，而這種變化趨勢，也有助于我們臨床判斷該治療方案的有效性。以上研究均提示，IL23 表達水平增高對于肺結核的發展具有重要作用。但葉寧華等[20]對47例肺結核患者和26名健康志愿者外周血IL23水平的檢測結果卻相反。該研究結果中肺結核患者血清IL23水平較對照組低，治療前也低于治療后，結核分枝桿菌反應陽性患者IL23水平也明顯低于反應陰性患者。該研究表明，IL23可能在肺結核患者發病前期發揮重要作用，當機體結核菌反應受到控制后，機體IL23表達降低，檢測結核患者IL23水平對評估肺結核患者病情轉歸具有一定的臨床指導意義。羅勇強等[21]對肺結核患者外周血Th17細胞亞群、IL23表達水平檢測，結果也發現肺結核患者IL23水平治療前較治療后低，而痰涂片陽性患者IL23含量也低于陰性患者。李玉美等[22]檢測肺結核合并糖尿病（PPTDM）患者血清中中性粒細胞、單核細胞及IL23、IL22 表達水平，結果提示PPTDM 組血清IL23 顯著低于對照組，肺結核患者IL23水平也低于糖尿病組。該研究表明，PPTDM 患者、肺結核患者、DM 患者血清中細胞因子含量各不相同，可能與機體特殊的免疫機制紊亂有關，在一定程度上有望作為鑒別起病形式的參考依據。可見，目前關于IL23與肺結核在血清水平的研究限于國內，但具體作用機制仍不明確，感染結核后IL23表達水平增高還是降低有待我們進一步研究。

3.2IL23的基因多態性與肺結核

隨著分子生物學、人類基因組學不斷發展，大量研究表明遺傳變異存在結核病免疫應答的基因當中。多種因素對結核病的易感性以及疾病的發生與發展產生重要影響，如環境、遺傳、個體免疫力差異等。隨著相關研究的不斷深入，近年來有研究表明IL23存在多種功能性多態性位點，且與多種疾病有關，但與結核相關具體的分子遺傳學機制仍不清楚。一些學者已經對IL23 基因多態性和肺結核的相關性作了相應的研究，國外學者BenSelma W等[23]在2012年通過對突尼斯人群進行的病例對照研究中發現：IL23R基因rs11209026位點基因多態性與突尼斯人群活動性肺結核的嚴重程度具有相關性，而國內學者阿不都吉力力·居來提等[24]對新疆維吾爾族人群IL23R 基因多態性與肺結核相關性研究發現IL23 受體基因rs7518660 及rs10889677 位點單核苷酸多態性可能為新疆維吾爾族人群肺結核發病的危險因素，為新疆維吾爾族人群活動性肺結核高危人群的基因水平篩查提供了參考依據。endprint

3.3IL23和骨與關節結核

骨與關節結核可單發也可繼發于其他肺結核、消化道結核、泌尿系結核等，是最常見的肺外結核。早期機體感染結核分枝桿菌可經血液循環到達骨與關節部位，可以潛伏多年無明顯臨床癥狀，但遇到外傷、營養不良、過度勞累、糖尿病、大手術等導致機體抵抗力下降的因素，這些處于潛伏期的結核分枝桿菌被激活起來就會出現相應的臨床癥狀。其中最常見的發病部位是脊柱，其次是膝關節、髖關節與肘關節[25]。它的最初病理變化是滲出性炎癥改變，之后會出現增生性或壞死性病變。劉澤民等[26]檢測了骨與關節結核組織中TNFα等細胞因子的表達水平，結果提示：在結核組織中TNFα呈現較高的表達水平。該研究表明：TNFα等細胞因子在骨與關節結核組織中的不同表達水平，對結核病的發生發展以及骨質骨量都具有重要的影響。另外陳至剛[27]的研究結果也提示骨與關節結核患者血清中TNFα含量呈陽性表達。這些研究都表明TNFα可能在結核患者機體的感染、免疫調節等過程中都起著重要作用。雖然這不是直接對IL23水平的檢測，但IL23可以刺激T細胞產生TNFα、IFNγ、IL17等細胞因子，猜測IL23也可能通過此途徑參與骨與關節結核的免疫反應。

4IL23與其他結核疾病

IL23與其他常見結核疾病如：腸結核、結核性腹膜炎、結核性腦膜炎等關系研究較少。程碧珍等[28]進行了IL23與結核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）的相關性研究，測定了18例患者及正常對照組血清及腦脊液中IL23表達水平，結果發現TBM組血清IL23水平明顯高于對照組，且IL23升高的水平與腦脊液中的WBC數量呈正相關，表明IL23等細胞因子可能在TBM的免疫致病機制中有著重要作用。

5結語

近年來，由于耐藥性及合并艾滋病感染等原因使得結核病治療難度加大，結核病仍然是我們急需解決的公共衛生問題之一。越來越多的研究結果顯示，IL23參與機體結核的免疫反應當中，與結核之間具體的作用機制仍不明確，而且有關IL23和骨與關節結核的研究也少有報道。隨著對IL23具體分子結構和抗炎作用機制的了解不斷加深，IL23有望成為結核病的診斷、預后指標之一，為結核病特別是骨與關節結核的發病機制、早期診斷及治療提供理論基礎。

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（收稿日期：2017-04-10修回日期：2017-04-20）

（編輯：梁明佩）endprint