枸櫞酸咖啡因與氨茶堿防治早產極低出生體重兒呼吸暫停的臨床療效對比

閉宏娟 韋秋芬 張清

【摘要】目的比較枸櫞酸咖啡因與氨茶堿防治早產極低出生體重兒呼吸暫停的療效。

方法選擇2014年1月～2016年1月收治的早產極低出生體重兒150例作為回顧性研究對象，分為咖啡因組和氨茶堿組，每組75例，按照咖啡因說明書推薦劑量，咖啡因組先予負荷劑量20 mg/（kg·d），24 h后維持劑量10 mg/（kg·d）；氨茶堿組首劑負荷劑量5 mg/（kg·d），30 min靜脈泵入，12 h后給予維持劑量2 mg/（kg·d），每12 h 1次，靜脈泵入，至呼吸暫停停止1周后停藥。觀察比較兩組患兒的呼吸暫停、重復上機、支氣管肺發育不良例數和呼吸暫停天數以及給藥后發生喂養不耐受、高血糖、心動過速等不良反應的患兒例數。

結果咖啡因組發生呼吸暫停、重復上機、支氣管肺發育不良的例數均少于對照組，呼吸暫停消失時間早于氨茶堿組，差異有統計學意義（P<0.05），而且治療過程中喂養不耐受、高血糖的發生率明顯低于對照組（P<0.05），心動過速差別不大（P>0.05）。

結論枸櫞酸咖啡因按照負荷劑量20 mg/（kg·d），維持劑量10 mg/（kg·d）直至呼吸暫停停止1周后的給藥方案用于防治早產極低出生體重兒呼吸暫停臨床療效及安全性均優于氨茶堿。

【關鍵詞】枸櫞酸咖啡因；氨茶堿；早產兒；呼吸暫停；早期防治

中圖分類號： R722.6文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.003

Comparison of clinical efficacy of caffeine citrate and aminophylline in prevention and treatment of apnea in very low birth weight infants

[HJ2][HJ]

BI Hongjuan1，WEI Qiufen1，ZHANG Qing2

（1.Neonatal Department， 2. Laboratory Department， Maternal and Child Health Hospital， Nanning 530002， China）

[HJ2][HJ]

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and side effects of aminophylline and highdose caffeine citrate in the prevention and treatment of primary apnea in premature low birth weight infants.

MethodsA total of 150 low birth weight infants admitted to hospital from January，2014 to January，2016 were selected as retrospective study subjects.And all patients were divided into caffeine group and aminophylline group，with 75 cases in each group.According to recommended dosage in caffeine instruction，the caffeine group were first given load dose of 20 mg/（kg·d），and then given maintenance dose of 10 mg/（kg·d） after 24 h.And the aminophylline group were first given load dose of 5 mg/（kg·d） by 30 min intravenous infusion，and after 12 h，they were given maintenance dose of 2 mg/（kg·d）once every 12 h by intravenous pump，and the treatment were maintained until 1 week after apnea among the two groups.The number of children with apnea，repeated use of machine and bronchial dysplasia，days of apnea，and number of children with adverse reactions like feeding intolerance，hyperglycemia and tachycardia，etc were observed and compared between the two groups.

ResultsThe number of children with apnea，repeated use of machine and bronchial dysplasia were less than those of the control group，and apnea disappeared time was shorter than that of the aminophylline group，difference was statistically significant（P<0.05），and the incidence of feeding intolerance and hyperglycemia was lower than that of the control group during the course of treatment（P<0.05），but tachycardia was not significant different between the two groups.endprint

ConclusionCaffeine citrate administered at load dose of 20 mg/（kg·d） and maintenance dose of 10 mg/（kg·d）until 1 week of cessation of apnea has better effect and safety than aminophylline in early prevention and treatment of apnea in very low birth weight infants.

【Key words】caffeine citrate；aminophylline；premature children；apnea；early prevention and treatment

早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）主要指原發性呼吸暫停，定義為呼吸停止20 s伴有心率減慢<100 次/min，或臨床表現為青紫、血氧飽和度降低及四肢肌張力低下[1]。有研究報道，孕周小于28周、30～32周的早產兒呼吸暫停發生率分別為90%、50%，大于36 周的早產兒呼吸暫停發生率為5%，較孕周小的早產兒發生率明顯減少，說明呼吸暫停發生率與出生孕周呈反比關系[2]。危重癥早產兒中最常見的問題就是呼吸暫停的治療，反復發作的早產兒呼吸暫停必須予以重視并積極治療，缺氧時間長可導致腦損傷、腦室周圍白質軟化等并發癥，甚至死亡不良預后[3]。治療早產兒呼吸暫停主要藥物為甲基黃嘌呤類，常見的有枸櫞酸咖啡因和氨茶堿[4～5]。由于價格便宜，國內長期使用氨茶堿治療原發性呼吸暫停，但存在治療效果不佳、副作用大等缺點，而國外使用咖啡因對早產兒呼吸暫停臨床治療效果顯著，已廣泛應用咖啡因治療呼吸暫停。而2013年枸櫞酸咖啡因經FDA批準在我國開始上市，但因其上市時間尚短、價格貴等原因，限制了部分醫院使用咖啡因防治早產兒呼吸暫停的推廣，因此咖啡因防治原發性呼吸暫停的臨床研究效果和遠期預后資料不多。本研究擬通過比較枸櫞酸咖啡因與氨茶堿防治早產兒呼吸暫停的療效，評價其早期防治早產極低出生體重兒呼吸暫停臨床療效及安全性，現報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象

明確診斷為原發性呼吸暫停的早產極低出生體重兒，表現為呼吸停止>20 s，伴有心率減慢（<100次/分）或出現青紫、血氧飽和度降低及四肢肌張力低下[1]。抽取2014年1月至2016年1月150例早產孕周小于32周，極低出生體重兒（出生體重<1500 g），回顧性分析病例資料，根據使用藥物分為兩組，使用氨茶堿治療呼吸暫停的75例，使用咖啡因治療或預防早產兒呼吸暫停的75例，經統計學分析比較，兩組患兒性別、胎齡、出生體重差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2研究方法

按照枸櫞酸咖啡因說明書推薦劑量，枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司）治療首劑負荷劑量20 mg/kg，靜脈泵入，24 h后予維持劑量10 mg/kg，每24 h 1次，靜脈泵入；使用氨茶堿（常州蘭陵制藥有限公司）治療首劑負荷劑量5 mg/kg，30 min靜脈泵入，12 h后給予維持劑量2 mg/kg，每12 h 1次，靜脈泵入；使用至呼吸暫停停止后一周。

1.3排除標準

排除先天遺傳代謝性疾病、未完成規定療程藥物治療時間即發生死亡或家長簽字放棄治療出院者。

1.4觀察指標

用藥期間，觀察呼吸暫停、重復上機例數，氧療天數，支氣管肺發育不良例數，呼吸暫停消失天數，記錄患兒心動過速、高血糖、喂養不耐受等不良反應發生情況[6]。

1.5統計學方法

應用SPSS 18.0進行統計分析，計量資料以均值±標準差（±s）表示，兩組間比較采用成組比較t檢驗；計數資料則以例數表示，組間比較采用卡方檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2結果

2.1枸櫞酸咖啡因與氨茶堿防治早產兒呼吸暫停療效比較

兩組患兒用藥過程中，咖啡因組發生呼吸暫停13例，氨茶堿組25例，經比較，咖啡因組呼吸暫停發生率明顯低于氨茶堿組（P<0.05），而呼吸暫停消失時間則少于氨茶堿組（P<0.01）；兩組患兒接受枸櫞酸咖啡因治療后接受輔助機械通氣情況比較：咖啡因組較氨茶堿組重復上機例數少，呼吸機相關的肺發育不良發生例數明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2兩組患兒治療后發生不良反應的比較

咖啡因組在引起高血糖、喂養不耐受的例數較氨茶堿組減少，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），但在心動過速方面比較無統計學意義（P>0.05）。見表3。

3討論

早產尤其是低出生體重兒因呼吸中樞發育未完善而容易出現原發性呼吸暫停[6～7]。反復呼吸暫停嚴重者因缺氧容易導致早產兒腦損傷，遠期有腦癱、智力低下等不良神經系統預后。為了降低早產兒的傷殘率和死亡率，改善生存質量，必須積極預防和治療早產兒呼吸暫停。甲基黃嘌呤類藥物主要為咖啡因和氨茶堿[8]，后者主要作用機制是通過增加中樞化學感受器來提高二氧化碳的敏感性，刺激呼吸中樞，從而有效治療呼吸暫停，但其缺點在于有效治療血藥濃度范圍窄，治療濃度和中毒濃度數值相近，容易引起毒副作用[9]。枸櫞酸咖啡因主要作用機理與氨茶堿類似，包括拮抗腺苷受體而興奮呼吸中樞，有效改善呼吸肌發育等，但是治療呼吸暫停效果比氨茶堿明顯，有效血藥濃度范圍廣，治療指數寬，半衰期長，可以間隔24小時給藥，而且很少因高劑量出現毒副作用，基于這些優點成為防治早產兒呼吸暫停治療的首選藥[10]。國外大量文獻報道，咖啡因達到血藥濃度有效值時間短、可利用度高、代謝時間長、毒副作用低，臨床治療呼吸暫停效果顯著，能避免低氧性呼吸衰竭的發生，提高撤機成功率，從而縮短有創呼吸機輔助通氣治療時間，縮短住院時間，減輕家長經濟負擔，遠期能降低支氣管肺發育不良和早產兒視網膜病的發生率，改善主要臟器尤其是呼吸、神經系統發育預后，成為國外新生兒醫學上治療呼吸暫停的重要藥物[11～13]。endprint

本研究針對枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療呼吸暫停的療效進行比較，結果表明，與對照組比較，咖啡因組呼吸暫停發作、重新上機和支氣管肺發育不良的例數明顯降低（P<0.05），呼吸暫停消失時間早于氨茶堿組，且無喂養不耐受、高血糖等明顯不良反應，故枸櫞酸咖啡因按照負荷劑量20 mg/（kg·d），維持劑量10 mg/（kg·d）直至呼吸暫停停止1周后的給藥方案用于防治早產極低出生體重兒呼吸暫停臨床效果較氨茶堿明顯，有效治愈呼吸暫停和提高撤機成功率，不良反應少，在臨床工作中有推廣應用前景。但咖啡因價格限制其一定使用范圍，且本文樣本量尚不夠多，隨訪時間短，尚需進一步研究遠期對早產兒神經系統預后效果。

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（收稿日期：2017-04-27修回日期：2017-08-02）

（編輯：潘明志）endprint