牛乳房炎用藥國內外制劑審批情況

劉桂蘭 ， 鄧旭明 ， 劉愛玲 ， 王建鋒 ， 李旭東 ， 聶麗娜

[1.吉林大學動物醫學學院 ， 吉林 長春 130062 ； 2.瑞普(天津)生物藥業有限公司 ， 天津 東麗 300300]

牛乳房炎用藥國內外制劑審批情況

劉桂蘭1,2， 鄧旭明1， 劉愛玲2， 王建鋒1， 李旭東2， 聶麗娜2

[1.吉林大學動物醫學學院 ， 吉林 長春 130062 ； 2.瑞普(天津)生物藥業有限公司 ， 天津 東麗 300300]

奶牛乳腺炎又名奶牛乳房炎，是接觸性傳染病原微生物和/或環境性病原體侵入乳房導致，其他疾病繼發、飼養管理不當等應激因素也可以使乳腺防御能力下降，從而引起實質和間質組織的炎癥及乳汁成分的變化。在線監督、加強管理、使用疫苗、早期診斷，對癥治療配合適當的輔助療法是增強乳房特異性抵抗力、治療乳腺炎的傳統手段，其中，抗生素的使用發揮了很好的治療作用。抗生素雖然療效較好，但因抗生素殘留危害人畜健康并產生耐藥性，動物排泄物也因含有抗生素而導致水土污染嚴重，不斷優化奶牛乳房炎用藥也是臨床急需的，本文因此對中國、美國、歐盟、英國、澳大利亞批準用于奶牛乳腺炎預防、治療相關藥物進行了統計、分析，希望對臨床用藥研發、應用具有指導意義。

1 中國目前牛用乳房炎藥物分析

中國的獸藥使用在逐漸規范，所有臨床使用獸藥均要符合農業部下發的各類獸藥標準，主要包括獸藥典[1]、《獸藥地方標準升國家標準》[2]、《獸藥國家標準化學藥品中藥卷第一冊》[3]等國家標準。目前國家標準中針對奶牛乳房炎的有磺胺類藥物、喹諾酮類、中藥等(見圖1)。

1.1 中國批準奶牛乳房炎藥物分類 通過對國家標準收集、分析，目前中國批準了用于奶牛乳房炎治療化藥、中藥、消毒以減少乳腺炎發生的消毒劑41個。通過分析可以看出，其中磺胺類藥物7個、解熱鎮痛2個、消毒防腐3個、中獸藥10個、其他抗生素19個。

1.2 中國批準奶牛乳房炎用化藥情況 中國批準奶牛乳房炎治療藥物中，涉及的磺胺類藥物包括磺胺二甲嘧啶片、磺胺嘧啶片、磺胺噻唑片、磺胺二甲嘧啶鈉注射液、磺胺嘧啶鈉注射液、復方磺胺嘧啶鈉注射液7個。可用于乳房炎治療的干粉針劑有注射用芐星青霉素、青霉素鈉、青霉素鉀、苯唑西林鈉、乳糖酸紅霉素、氨芐西林鈉、硫酸鏈霉素、氯唑西林鈉、普魯卡因青霉素9個品種。注射用干粉針劑較為經典，除注射用乳糖酸紅霉素為靜脈注射、注射用氯唑西林鈉為乳管注入外，其余均為肌肉注射，部分產品單支的含量規格在不斷完善，逐漸能適合一頭牛使用，是多年來臨床一線用抗生素，在乳腺炎防治上起到了良好效果。

圖1 中國批準奶牛乳房炎用相關藥物類型占比

用于乳房炎治療藥物中，化藥注射液有4個，分別是：硫酸卡那霉素注射液(5%、10%、25% 3種含量規格)、硫酸慶大霉素注射液(2%、4%兩種含量規格)、普魯卡因青霉素注射液(10 mL∶300萬單位、450萬單位兩種規格)、恩諾沙星注射液(5 mL：50 mg、0.125 g、0.25 g、0.5 g；10 mL：0.5 g、1 g、2.5 g；100 mL：5 g、10 g)；解熱鎮痛抗炎的是0.5%、5%兩個含量規格氟尼辛葡甲胺注射液、2%美洛昔康注射液。隨著藥物的不斷開發，目前臨床使用較多的是預填充注射器包裝的乳房注入劑，此乳管內注射給藥的制劑基本上是近5年批準的新獸藥，已批準的7個乳房注入劑見表1所示。

1.3 中國批準奶牛乳房炎中藥情況 中國在奶牛飼養過程中不僅開發出了生乳散、通乳散等疏通乳房的藥物，更開發出了5個液體制劑(山楂乳房注入劑、魚腥草注射液、魚金注射液、三花當歸灌注液、雙丁注射液)、5個粉散劑(萬乳康、歸芪乳康散、蒲芪青王散、銀藿散、公英散)，用于奶牛乳房炎的治療；其中經典的針對乳房炎的中藥散劑是公英散、銀藿散，在中藥領域是應用最大的，其次是歸芪乳康散；萬如康臨床應用效果很好，但因為左旋咪唑應用限制，逐步退出臨床應用；魚腥草注射液、雙丁注射液因給藥方便，臨床應用較多。

表1 獸藥標準中收錄的奶牛乳房炎用乳房注入劑(化藥成分)

1.4 中國批準乳房炎用藥特點 奶牛乳房炎用藥物部分單包裝的劑量偏小。磺胺類片劑的口服劑量基本上是0.14～0.2 g/kg體重，對于1頭體重400 kg左右的奶牛而言一般需要112片～160片；磺胺類注射液的給藥劑量是22 mg～100 mg/kg體重，1頭成年奶牛需要給藥量是8.8 g～40 g，對應20% 20 mL的注射液而言，是需要5支～20支，目前規格藥物的計數，增加了臨床應用難度與復雜性。

藥品包裝材料對環境污染問題。注射用的干粉針劑一般臨床用量為400萬單位或更多，而80萬、160萬單位的干粉針劑仍廣泛存在，干粉針劑一般采用西林瓶包裝，這些西林瓶、膠塞、鋁蓋包材對環境的污染是長期；新批準的、臨床使用方便的預填充注射器灌裝藥物，也存在包材對環境的污染問題，這是中國獸藥界普遍存在、需要系統解決的一個問題。

還存在給藥不便的劑型，如注射用氯唑西林鈉注射用前稀釋后，經乳導管給藥用，操作稍有不便。

2 美國目前批準的奶牛乳房炎藥物

2.1 美國批準奶牛乳房炎藥物整體結構 截止2017年7月1日，美國食品藥品管理局(FDA)官方網站發布的批準用于牛乳房炎相關的各品規藥品單品、復方藥物共18個藥物41個文號；按藥物有效成分來分，單方制劑16個，復方制劑2個；涉及到的磺胺類藥物有3種，分別是磺胺二甲嘧啶、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺乙氧噠嗪，三者的批準文號數分別是9個、1個、4個，占總文號數的34.1%；18種乳房炎治療藥物的主要成分明細如下表2所示。

表2 美國FDA批準的奶牛乳房炎用藥物

炎藥物中國內沒有涉及的有紅霉素、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺乙氧噠嗪海他西林、聚乙酰膽堿、新生霉素等，中國有注射用乳糖酸紅霉素，FDA紅霉素為300 mg或600 mg的乳房注入劑。在劑型方面包括注射液、干粉針劑、口服混懸液、長效丸劑、乳房注入劑、靜脈注射等，其中乳房注入劑有21個文號，占總文號數的51.2%，具體FDA牛乳房炎藥物制劑類型批準文號比例見下圖2所示。

圖2 FDA批準的奶牛乳房炎相關藥物劑型比例

2.2 FDA批準奶牛乳房炎藥物的特色 在同一個制劑中，可以使用不同輔料，棄奶期也不同，例如普魯卡因青霉素G乳房注入劑，均含普魯卡因青霉素10萬單位，但可以選擇使用花生油、芝麻油或豆油3種載體，3種載體的棄奶期從60 h(5次擠奶)到84 h(7次擠奶)不等。

同一藥物類型，開發出了既適合泌乳期乳房炎牛的治療制劑，又開發出了可用于奶牛干奶，減少后續乳房炎發病的制劑，美國FDA共批準5個這樣的藥物，分別為紅霉素、普魯卡因青霉素G、新生霉素鈉、新生霉素鈉普魯卡因青霉素、鹽酸頭孢噻呋。

3 歐盟和英國批準的奶牛乳房炎藥物

3.1 歐盟批準奶牛乳房炎藥物整體結構 雖然歐盟是世界第一大乳業生產地，但截止2017年7月1日，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)官方網站發布的批準用于牛乳房炎的藥品共14項[]，其中美洛昔康制劑最多為11項，鹽酸吡利霉素、聚乙酰膽堿、腸桿菌J5的滅活/金黃色葡萄球菌(CP8)株SP 140滅活表達抗原復合物溶液各1項。因為歐盟批準藥物是要經過歐洲20多個國家全部同意，才能批準，因此可檢索到的藥物非常少。

3.2 英國批準奶牛乳房內用的消炎藥 到目前為止，英國獸藥理事會(Veterinary Medicines Directorate，VMD)批注藥物數據庫中，共收錄34個奶牛乳房炎用消炎藥[]，按有效成分計共有16種抗生素類型，其中單方制劑僅有6個，其余10個均為復方制劑，復方制劑中加入強的松的有5個藥物，加入普魯卡因青霉素G的有4個藥物。具體列表如表3所示。

表3 英國批準奶牛乳房炎抗炎藥

4 澳大利亞批準的奶牛乳房炎藥物

4.1 澳大利亞奶牛藥物整體情況 奶牛業是澳大利亞主要的農業支柱產業，并且澳大利亞是世界上僅有的8個奶牛群體規模逐漸增加的國家之一。澳大利亞農藥和獸藥管理局(Australian Pesticides and Veterinary Medicines Authority, APVMA)[]是澳大利亞獸藥管控機構，通過該網站獸藥數據看奶牛乳房炎治療相關藥物的統計、分析，得出以下結論：澳大利亞奶牛乳房炎用藥包括19個廠家的80個批準文號產品，其中抗生素相關產品35個、外部皮膚用35個，多用途用藥10個。涉及的35個文號抗生素產品中包括16種藥物，其中復方制劑9個，單方制劑7個；多用途藥物主要包括托芬那酸、堿式硝酸鉍、美洛昔康、氟尼辛葡甲胺、堿式硝酸鉍等藥物；外部皮膚用藥物主要是消毒劑、洗劑，主要成分是聚乙烯吡咯烷酮-碘、葡萄糖酸氯己定、羊毛脂、溴化十六烷基三甲銨(一種局部防腐消毒劑)、甘油、地塞米松異煙酸酯、碘、山梨糖醇等。

4.2 澳大利亞奶牛用抗生素分析 澳大利亞批準奶牛乳房炎相關35個抗生素文號中，涉及數目最多的是芐星鄰氯青霉素，僅單方就有10個批準文號。具體批準文號數如表4所示。

表4 澳大利亞批準奶牛乳房炎抗炎藥

從以上中國、美國、歐盟、英國、澳大利亞奶牛用藥物類型和劑型的比較可以看出，中國用于奶牛乳房炎的藥物雖然已經達到41個，批準文號數在超過了100個，在所有國家中最多，還包括有特點的10個中藥產品，但制劑不新、以單方為主，這已經遠遠不能滿足臨床需要了，例如歐盟和美國都有的聚乙酰膽堿，其在圍產期牛中使用，用于降低泌乳期的乳房炎，國內還沒有；歐盟有腸桿菌表達抗原復合物溶液用于乳房炎的治療，這種新成分物質也值得我們研究。與FDA的11種乳房注入劑相比，中國僅有7種成分的乳房注入劑的制劑類型，并且全部為單方制劑；澳大利亞乳房注入劑有9個復方制劑，美國FDA批準的乳房炎用16種抗生素類型，其中單方制劑僅有6個，其余10個均為復方制劑，復方制劑占比達到62.5%；美洛昔康、氟尼辛葡甲胺在國外臨床使用范圍遠大于中國。紅霉素乳房注入劑、復方乳房注入劑藥物研發是值得開展。

隨著對牛奶無抗、無殘留的逐步重視，中草藥、微生態這些中國特色藥物在乳房炎防控中的應用范圍會逐步擴大，牧場也將逐步意識到這些制劑的優勢。我國奶牛用藥物研發仍處于快速發展階段，市場急需更高效的復方藥物及便利劑型，不斷補充、健全牛用乳房炎藥物，建立有效的牛乳房炎綜合防控方案也勢在必行。

[1] 中國獸藥典委員會. 中華人民共和國獸藥典(一部)、(二部)[M]. 北京: 中國農業出版社, 2016.

[2] 農業部獸藥評審中心. 獸藥地方標準升國家標準(第一冊)、(第二冊)、(第三冊)[M]. 北京: 中國農業出版社, 2010—2012.

[3] 中國獸藥典委員會. 獸藥國家標準化學藥品(中藥卷 第一冊)[M]. 北京: 化學工業出版社, 2013.

[4] 美國FDA動物藥品http://www.accessdata.fda.gov/scripts/animaldrugsatfda/

[5] 歐洲藥品管理局http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/landing/vet_epar_search. jspamp;murl=menus/medicines/medicines.jspamp;mid=WC0b01ac058001fa1c.

[6] 英國獸藥理事會官方網站http://www.vmd.defra.gov.uk/ProductInformationDatabase/Default.aspx.

[7] 澳大利亞農藥和獸藥管理局官方網站https://apvma.gov.au/

2017-07-03

天津市現代農業產業技術體系創新團隊建設專項(ITTCRS-2017008)

劉愛玲，E-mail:liual@163.com