鈷催化的多取代1，4—噁嗪的合成研究

馬壯士+任秀麗+王珍瑜

摘 要：在鈷催化劑存在下，考察環氧化合物和N-磺酰基-1，2，3-三唑類化合物作為底物的反應。通過篩選多種鈷催化劑，期望N-磺酰基-1，2，3-三唑類化合物生成鈷-卡賓中間體并與環氧化合物有效生成多取代1，4-噁嗪類衍生物。經過對催化劑、反應溫度、反應時間的試驗和選擇，確定鈷催化劑能夠生成預期的卡賓中間體，并替代貴金屬銠催化卡賓的轉移反應。

關鍵詞：1，4-噁嗪；N-對甲苯磺酰基-1，2，3-三氮唑；卡賓

1，4-噁嗪類衍生物是一種雜環化合物，它被廣泛應用于殺菌劑、殺蟲劑、農藥與藥品[1-4]。例如，1，4-噁嗪衍生物十三嗎啉具備廣譜性和內吸性的特征，它對抑制白粉病菌有較強的作用[5-6]；Kourounakis小組報導了對1，4-噁嗪類衍生物在抗氧化和抗炎的研究結果[7]。但目前1，4-噁嗪類衍生物的多數合成路線反應條件比較苛刻、原料藥昂貴，導致該類化合物合成路線復雜，副反應多，收率低，成本較高[7-10]。所以開發1，4-噁嗪類衍生物的新方法和路線對含該類雜環的殺菌劑、殺蟲劑、農藥及藥品的開發和應用有明顯的價值。

最近報道以N-磺酰基-1，2，3-三唑類化合物與環氧化合物為原料來構建1，4-噁嗪結構，該合成方法以雙核銠作催化劑，反應操作簡單，原料易得[11]。但貴金屬銠的使用不利于工業化生產，而且普遍產率不高，反應有較大的優化空間[12]。因此，我們考慮用廉價的鈷作為催化，期望改善反應的有效性，提高該反應的工業應用前景。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

分析天平JA503；數顯恒溫磁力攪拌器JK-2010；循環水多用真空泵SHZ-D；旋轉蒸發儀R-1002VN；石油醚，乙酸乙酯，二氯乙烷，三氯甲烷，4-甲基苯乙炔，對甲苯磺酰疊氮，柱層層析硅膠，氧化苯乙烯，乙酰丙酮鈷，醋酸鈷，溴化鈷，氯化鈷，醋酸鈷，N， N′-二水楊醛乙二胺鈷。

1.2 N-對甲苯磺酰基-1，2，3-三氮唑的合成

先用自來水、蒸餾水清洗將實驗中所用到的玻璃器皿，烘干備用。然后計算各試劑的用量。將已稱好的4-戊基本乙炔放入燒瓶中加入三氯甲烷進行溶解，并在室溫條件下攪拌5-10分鐘，然后將已稱量好的對甲苯磺酰疊氮、乙酸乙酯溶液加到燒瓶中，在30-40℃水浴加熱不斷攪拌1小時，使底物完全反應。之后用二氯乙烷對反應的溶液進行柱層析，除去反應中所用到的金屬催化劑，然后用旋轉蒸發儀將所收集到的溶液進行蒸發，用來除去溶液中的溶劑，既得到N-對甲苯磺酰基-1，2，3-三唑的粗品。之后使用按PE：EA=10：1的比例的溶劑對粗品進行多次洗滌，得到白色的純品N-對甲苯磺酰基-1，2，3-三唑用于下一步的反應。

1.3 多取代1，4-噁嗪類衍生物的合成

圖1多取代1，4-噁嗪類衍生物的合成反應

用自來水和蒸餾水清洗實驗中所用到的玻璃器皿，烘干備用。分別稱取63 mg的N-對甲苯磺酰基-4-（4-甲基苯基）-1，2，3-三氮唑，36mg氧化苯乙烯、6.3 mg乙酰丙酮鈷和0.6 mL的1，2-二氯乙烷，按順序加入干燥的15mL耐壓反應管中。反應液需在充滿氮氣的情況下，90℃下恒溫水浴下不斷攪拌3h。待攪拌結束后，靜置一段時間冷卻至室溫，使液體直接過按石油醚的體積是乙酸乙酯的10倍配制而成的硅膠柱，得到目標產物的粗品，再進行重結晶得到純品，進行分析。

2 結果與討論

2.1 反應條件的探索

由表1可得，該過程采用相同的溫度和時長下，采用不同種類的催化劑，使得目標產物的產率不同，其中用乙酰丙酮鈷作為催化劑時產物的收率最高。以乙酰丙酮鈷作為催化劑且相同的反應時間，合成的初始溫度為70℃，然后按照每10℃的增加，隨著溫度的提升產物的收率緩緩的增長，其中當溫度為90℃的時候產物的收率最高，當溫度提升到100℃時產物的收率反而減少。乙酰丙酮鈷作為催化劑在相同的反應溫度，合成的時間依次為2小時、3小時、4小時，隨著時間延長產物的產率漸漸增加，其中底物相互作用的時長為3h時，產物的收率達到最高，當時間增加到4h時產物的收率反而減少。

2.2 反應機理

根據實驗的結果，我們提出了反應的機理。首先，N-對甲苯磺酰基-1，2，3-三唑與鈷催化劑反應生成鈷-卡賓中間體，同時放出一分子的氮氣；活性鈷-卡賓與氧化苯乙烯作用可形成氧鎓葉里德，但該中間體不穩定，環氧的三元環開環，同時伴隨鈷催化劑的離去及氨基的親核加成，即可生成最終的多取代1，4-噁嗪。由于芐基正離子的特殊穩定性，我們分離得到的終產物均為高區域選擇性的 產品，這對該類結構藥物的合成有較好的應用價值和意義。

3 結論

在鈷催化劑存在下，我們考察了環氧化合物和N-磺酰基-1，2，3-三唑類化合物作為底物的反應。在乙酰丙酮鈷的催化作用下，合成溫度為90℃，反應2-3小時，可得到期望的多取代1，4-噁嗪類衍生物。確定了鈷催化劑能夠生成預期的卡賓中間體，并替代貴金屬銠催化卡賓的轉移反應，這對卡賓化學有重要的補充；同時選擇鈷作為催化劑能大大降低成本，又有一定的應用價值。

作者簡介

馬壯士（1995-），男，漢族，河南省周口市人，本科，研究方向：從事藥物合成與應用。endprint