《2017年美國國立綜合癌癥網絡肝膽腫瘤臨床實踐指南(V2版)》更新要點及臨床路徑

余炯杰， 王明達譯， 楊 田審校

(1 上海第二軍醫大學東方肝膽外科醫院 肝膽外科， 上海 200438；2 上海第二軍醫大學 臨床醫學系， 上海 200433)

《2017年美國國立綜合癌癥網絡肝膽腫瘤臨床實踐指南(V2版)》更新要點及臨床路徑

余炯杰1,2， 王明達1譯， 楊 田1審校

(1 上海第二軍醫大學東方肝膽外科醫院 肝膽外科， 上海 200438；2 上海第二軍醫大學 臨床醫學系， 上海 200433)

肝腫瘤； 膽道腫瘤； 臨床路徑； 美國； 診療準則

美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)針對肝膽腫瘤指南綜合了大量高質量的循證醫學證據及專家共識，且更新十分及時，對于臨床實踐有重要的指導價值。在此對2017年《NCCN肝膽腫瘤臨床實踐指南(V2版)》的要點及臨床路徑進行摘譯，以供臨床參考。

1 關于內容的注釋

1.1 英文縮寫 見表1。

1.2 臨床試驗 NCCN認為任何腫瘤患者的最優療法總是處于臨床試驗中，特別鼓勵參與臨床試驗。

1.3 共識等級分類 除外特別標注的內容，所有推薦的等級均為2A。 NCCN證據及共識等級分類：(1)等級1：基于高水平證據，NCCN共識一致認為干預是適當的；(2)等級2A：基于較低水平證據，NCCN 共識一致認為干預是適當的；(3)等級2B：基于較低水平證據，NCCN 共識(非一致的標準)認為干預是適當的；(4)等級3：基于任何水平的證據，關于干預是否適當，NCCN 存在較大爭議。

1.4 更新要點 2017年(V2版)較2016 年(V2版)臨床路徑的更新要點均在圖中進行了注釋，便于讀者對比。

表1 部分英文縮寫

2 肝細胞癌(HCC)

2.1 活組織檢查的原則a(更新點a：新增加內容)

考慮進行活組織檢查的指征如下。

2.1.1 首次活組織檢查

(1)多相CT或MRI高度懷疑惡性但未達到影像學診斷HCC標準。

(2)達到影像學診斷HCC標準，但：①發生HCC的風險不高(例如患者無肝硬化、HBV感染、目前或之前無HCC病史)；②患有心源性肝硬化、遺傳性肝纖維化或由于血管異常病變(如布加綜合征、遺傳性出血性毛細血管擴張癥或結節性再生性增生等)引起的肝硬化；③CA19-9或CEA升高，懷疑INTRA。

(3)在轉移性腫瘤的臨床決策中應當考慮。

(4)需要得到組織學病理分級或者分子分型。

(5)未經活組織檢查的外科手術切除應進行多學科綜合分析。

2.1.2 重復活組織檢查

(1)非診斷性活組織檢查。

(2)先前的活組織檢查結果與影像學、生物指標或其他因素不符。

圖1-1 HCC-1 更新：a，此處影像學篩查進行了廣泛改動

圖1-2 HCC-2 更新：a，此處“HCC的診斷”整合了2016年V2版中HCC-2和HCC-3內容，并進行了廣泛改動

圖1-3 HCC-3 更新：a，增加了“對比的腹部/骨盆CT或MRI”

2.2 手術的原則

(1)患者必須處于可耐受主要手術的健康狀況。

(2)存在下列情形時，肝切除可作為可能的治療方法：①適當的肝功能(通常為無門靜脈高壓癥的Child-Pugh A級，但不包括少數可部分切除的輕度門靜脈高壓癥患者)；②無主要血管侵犯的實體腫塊；③充足的FLR(至少20%的肝組織無肝硬化，且30%～40%為Child-PughA級肝硬化，并伴有充足的血管及膽道循環)。

(3)以下情況的肝切除是存在爭議的，但可以考慮：①有限的可切除多點病變；②大血管侵犯。

(4)被考慮做主要切除的慢性肝病患者，術后門靜脈血栓應加以考慮。

(5)達到UNOS標準(單個病灶≤5 cm，或2～3個病灶≤3 cm)應考慮進行肝移植(尸肝或活體捐贈)。對于腫瘤特征超出UNSO指南很少的患者存在較多爭議，在一些機構其仍被認為是可以行肝移植的。此外，腫瘤特征超過Milan標準但達到前述標準的患者同樣也可考慮接受肝移植。

(6)UNOS使用MELD評分評估肝病嚴重程度并區分肝移植分配優先度。MELD評分可采用MELD評分專用計算器計算(https://optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/meld-calculator/)。

圖1-4 HCC-4 更新：a，由“腫瘤直徑≤5 cm或2～3個腫瘤均≤3 cm的患者”改為“腫瘤直徑2～5 cm或2～3個腫瘤均≤3 cm的患者”；b，移除了“如果適于肝移植”；c，移除了“適形放療或立體定位放療”；d，此處腳注由“推薦MRI或多相CT掃描評估肝臟。根據臨床提示考慮胸部影像學檢查。”改為“推薦腹部多相MRI或多相CT掃描評估肝臟?？紤]胸部影像學檢查?！?/p>

(7)肝功能為Child-Pugh A級，符合UNOS標準及可切除的患者可考慮切除或移植。哪種初始治療策略優先適宜于治療這類患者存在爭議，應由MDT評估。

2.3 HCC的局部治療原則

所有HCC患者都應該評估是否有接受根治性治療(肝切除、肝移植及針對較小腫瘤的消融)的可能性。對于無法行外科根治的患者，應當考慮局部治療，局部治療也可作為其他根治性治療前的過渡治療。局部治療手段主要包括消融和肝動脈介入治療2大類，此外還包括EBRT。其中，消融及肝動脈介入推薦等級為2A，EBRT為2B。

2.3.1 消融(射頻、冰凍、經皮乙醇注射、微波)

(1)所有腫瘤都可進行消融。除了消融腫瘤外，熱消融還能消融腫瘤邊緣的正常組織，但是經皮乙醇注射不會對腫瘤邊緣的正常組織產生影響。

(2)腫瘤位置應當位于經皮/腹腔鏡/開腹消融操作的路徑上。

(3)病變鄰近大血管、膽管、膈肌及其他腹腔臟器時，操作應當格外謹慎。

(4)對于<3 cm的腫瘤，單用消融就可達到治愈。在經過選擇的患者中，較小且位置合適的腫瘤可將消融作為治療方式。3～5 cm的瘤體通過肝動脈介入治療可能延長生存時間，對位置適宜的患者，肝動脈介入可聯合消融作為治療。

(5)對于>5 cm的不可切除/不可手術的病變，應考慮肝動脈介入治療或系統化療。

(6)索拉非尼不作為消融前的輔助治療。

2.3.2 肝動脈介入治療

(1)只要腫瘤的動脈血供能夠被單獨隔離，而不至于對非靶向組織產生過多影響，任何位置的腫瘤都可接受肝動脈介入治療。

(2)肝動脈介入治療手段包括經動脈栓塞術、經肝動脈化療栓塞術、聯合藥物洗脫珠的經肝動脈化療栓塞術及釔-90微球放射栓塞術。

(3)除非能夠進行階段性注射，否則膽紅素> 3 mg/dl是所有肝動脈介入治療的相對禁忌證。針對膽紅素>2 mg/dl的患者應用釔-90微球放射栓塞術可增加放射性肝病的風險。

(4)門靜脈主干栓子形成和肝功能Child-Pugh C級是肝動脈介入治療的相對禁忌證。

(5)可由術者選擇動脈栓塞術的造影終點。

(6)對于肝功能良好的患者，經證實肝動脈介入治療后殘留(復發)，但不適于接受其他局部治療，只要膽紅素水平降至基線水平，即可應用索拉非尼。2項關于索拉非尼協同肝動脈介入治療的安全性及有效性隨機臨床試驗已證實并無明顯獲益，進一步探索聯合其他治療方案的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

2.3.3 外部照射放療(EBRT)

(1)EBRT可以用于治療病變無法切除或者由于并發癥而無法手術的患者(推薦等級為2B)b。(更新點b：新增加了“EBRT推薦”內容)

(2)任何位置的腫瘤均可進行放療(包括三維適形放療、IMRT或SBRT)。

(3)有經驗的臨床中心推薦，對于肝內腫瘤，大劑量低分割光子或質子照射是一項可接受的治療選擇c。[更新點c：此處添加了參考文獻：①TAO R, KRISHNAN S, BHOSALE PR, et al. Ablative radiotherapy doses lead to a substantial prolongation of survival in patients with inoperable intrahepatic cholangiocarcinoma: a retrospective dose response analysis[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(3): 219-226；②HONG TS, WO JY, YEAP BY, et al. Multi-institutional phase Ⅱ study of high-dose hypofractionated proton beam therapy in patients with localized, unresectable hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(5): 460-468；③BUSH DA, SMITH JC, SLATER JD, et al. Randomized clinical trial comparing proton beam radiation therapy with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: results of an interim analysis[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016, 95(1): 477-482.]

(4)SBRT是一項采用大劑量放療的先進低分割光子EBRT技術d。(更新點d：由“SBRT是一項采用大劑量放療的先進EBRT技術”改為“SBRT是一項采用大劑量放療的先進低分割光子EBRT技術”。)

(5)越來越多的證據支持SBRT在HCC患者中發揮作用。SBRT可替代上述消融/栓塞技術，或用于消融/栓塞治療失敗或存在禁忌證的患者。

(6)SBRT(1～5部分)常用于腫瘤數目為1～3個的患者e，只要有足夠的健康肝臟，在肝臟放射耐受劑量允許的情況下，SBRT可用于體積更大或范圍更廣的病變，但要求沒有肝外病變，或者肝外病變很小， 能夠包含在一個治療計劃中。放療對HCC的研究數據主要來源于肝功能Child-Pugh A級的患者，對于肝功能Child-Pugh B級或更差的患者的安全性數據仍有限。在進行劑量調整和嚴格的劑量限制后，對合并肝硬化的肝功能Child-Pugh B級HCC患者也可安全地進行放療。對合并肝硬化的肝功能Child-Pugh C級的HCC患者，尚未證實放療的安全性，因為很少有臨床研究納入Child-Pugh C級的患者。[更新點e：由“SBRT常用于1～3個腫瘤的患者”改為“SBRT(1～5部分)常用于腫瘤數目為1～3個的患者”。]

圖1-5 HCC-5 更新：a，此處添加了“移植”治療；b，此處添加了“如果疾病進展或使用索拉非尼后(只有Child-Pugh A)可使用瑞戈非尼(等級1)”;c，此處由“化療：系統性；動脈內”改為“化療：系統性(等級2B)；動脈內”

圖1-6 HCC-6 更新：a，此處添加了“如果疾病進展或使用索拉非尼后(只有Child-Pugh A)可使用瑞戈非尼(等級1)”的治療方法；b，在此處添加了“系統性(等級2B)；動脈內”；c，在此處添加了“系統性(等級2B)；動脈內”

(7)質子射線治療在特定的情況下可作為合適的治療選擇。

(8)姑息性EBRT可控制和(或)預防轉移性HCC(如骨或腦)并發癥的相關癥狀。

3 GALL手術治療和病理學原則f(更新點f：由“GALL手術治療原則”標題改為“GALL手術治療和病理學原則”)

3.1 手術中偶然發現

(1)如果沒有專家，記錄所有相關發現及轉送患者至有專家的醫療中心。如果存在可疑腫塊，活組織檢查并非必須，因為活組織檢查可導致腹膜種植轉移。

(2)如果有專家及癌癥的可信臨床證據，應進行如后所述的最終手術。如果診斷不清，最終行手術切除前，在經選擇的患者中可考慮冰凍切片活組織檢查。

(3)切除的原則與關于放射狀膽囊切除的相似，包括ⅣB和Ⅴ段，以及淋巴結清掃與拓展的肝及膽道切除，以盡可能達到切緣腫瘤陰性。

圖2-1 GALL-1 更新：a，此處由“膽囊冰凍切除”改為“膽囊+可疑淋巴結冰凍切除”， 同時刪除“考慮擴大的膽囊切除術”；b，此處由“胸部CT”改為“對比的胸部CT”；c，此處由“膽囊切除術+肝切除±淋巴結清掃±膽管切除”改為“膽囊切除術+肝切除±淋巴結清掃±惡性侵犯的膽管切除”

3.2 病理檢查偶然發現

(1)由肝膽專業病理學專家重新進行病理學回顧和(或)告知手術者檢查膽囊切除完整性、病變擴散標志、腫瘤位置及其他任何相關信息?；仡橳分期、膽囊管邊緣情況和其他邊緣的病理學報告g。(更新點g：由“回顧手術記錄和(或)告知手術者檢查膽囊切除完整性、病變擴散標志、腫瘤位置及其他任何相關信息”改為“由肝膽專業病理學專家重新進行病理學回顧和(或)告知手術者檢查膽囊切除完整性、病變擴散標志、腫瘤位置及其他任何相關信息?；仡橳分期、膽囊管邊緣情況和其他邊緣的病理學報告”。)

(2)可使用診斷性腹腔鏡檢查，但只有較低的檢出率?？稍赥3(或更高)分期、低分化或邊緣陽性的膽囊切除術的腫瘤患者中得到較高的檢出率。診斷性腹腔鏡檢查也應在影像學上有任何疑似轉移且難以進行經皮膚活組織檢查的患者中考慮使用。

(3)在決定手術切除前應重復行胸腔、腹腔及盆腔的橫斷面影像學檢查。

(4)初始探查應排除位于腹腔動脈或主動脈-腔靜脈的遠處淋巴結轉移，因其是進一步切除的禁忌。

(5)肝切除應當達到切緣陰性(鏡下無惡性細胞)，其通常包含Ⅳb及Ⅴ段。為達到切緣干凈，一些患者可能需要超過Ⅳb及Ⅴ段的廣泛切除。

(6)應當采用淋巴結清掃術來清除肝門的所有淋巴結。

(7)為達到邊緣陰性可能需要膽道的切除。進行淋巴結清掃術的常規膽道切除已顯示出可增加發病率且無明確證據證明可改善生存率。

(8)腹腔鏡手術孔的種植僅為具有潛在轉移性疾病的替代標志，切除腹腔鏡手術孔并不能提高偶發癌變患者的預后或降低復發，在膽囊癌根治術中無需切除腹腔鏡孔。

圖2-2 GALL-2 更新：a，此處由“胸部CT”改為“對比的胸部CT”；b，此處由“肝切除+淋巴結清掃±膽管切除”改為“肝切除+淋巴結清掃±惡性侵犯的膽管切除”； c，此處增加了對于“膽囊管結節陽性”患者的2項新輔助化療“基于氟尿嘧啶或吉西他濱的化療方法；臨床試驗”

3.3 影像學上的腫塊

表現為膽囊腫塊或病變疑似GALL。

(1)應當對胸腔、腹腔及盆腔橫斷面影像學檢查情況進行分期。

(2)如果存在疑似腫塊，活組織檢查并非必須，且應當實施完全切除。

(3)診斷不清晰的選擇性患者，行膽囊切除術(包含手術中行冰凍切片檢查)可能較為合理，如果病理證實為癌癥即在此基礎上行完全切除。

(4)按上述原則進行切除。

圖2-3 GALL-3 更新：a，此處由“胸部CT”改為“對比的胸部CT”

3.4 GALL及黃疸

(1)GALL中黃疸的存在通常提示預后不良，這類患者需進行仔細的手術評估。

(2)雖然黃疸是相對禁忌證，但在有技術的中心可對選擇性患者(愿意切除)嘗試進行手術切除h。[更新點h：此處添加了參考文獻：NISHIO H, EBATA T, YOKOYAMA Y, et al. Gallbladder cancer involving the extrahepatic bile duct is worthy of resection[J]. Ann Surg 2011, 253(5): 953-960.]

圖2-4 GALL-4 更新：a，此處對黃疸患者增加了“考慮新輔助化療”的路徑

3.5 GALL放射治療的原則i(更新點i：此部分為新增內容)

(1)輔助性放療：術后使用傳統三維適形RT或IMRT對于已切除EXTRA和GALL的患者是一項治療選擇。目標照射體積應該覆蓋局部引流淋巴結(總量45 Gy，1.8 Gy每單位體積)，以及手術切緣陽性的腫瘤基底區域(50.4～59.4 Gy，1.8 Gy每單位體積)。

(2)不可切除腫瘤的放療：①無論腫瘤位置如何，所有腫瘤都應給予放療(包括三維適形放療、IMRT或SBRT)；②傳統標準劑量或高劑量分級放療聯合5-氟尿嘧啶為基礎的化療對肝內和肝外腫瘤都是可接受的；③低分割光子或質子照射對于肝內腫瘤而言是一項可接受的治療選擇，該治療方式已被有經驗的臨床中心推薦；④SBRT(1～5次)對于肝內腫瘤是一項可接受的治療方式。

4 INTRA手術的原則

(1)在進行確定的治療性手術前活組織檢查并非必須。在相適的臨床特征基礎上，影像學顯示的可疑腫塊應按照惡性病變治療。

(2)應當考慮使用診斷性腹腔鏡檢查來排除不可切除的擴散性疾病。

(3)初始探查應當對多病灶肝病、淋巴結轉移及遠處轉移進行評估。肝門外的淋巴結轉移及癌癥遠處轉移是切除的禁忌證。

(4)手術治療的目的是達到陰性邊緣的肝切除。為達到切緣陰性，在通常必要的部分切除外，鍥狀及分段器切除也都是適用的。

(5)肝門淋巴結清掃是合理的，因其可提供分期相關的信息。

(6)肝內多灶性病變通常是轉移的標志，也是手術切除的禁忌證。多病灶(有限的)高選擇性患者可考慮切除。

(7)顯著肝門淋巴結轉移提示預后不良，僅在高選擇性患者中考慮切除。

圖2-5 GALL-5 更新：a，此處修改了頁面整體路徑，與EXTRA-2相一致

圖3-1 INTRA-1 更新：a，由“CT/MRI(Ⅳ期對比)”改為“多相腹部或骨盆CT/MRI(Ⅳ期對比)”；b，由“食管鏡檢查及結腸鏡檢查”改為“食管胃鏡及結腸鏡檢查”；c，由“活組織檢查”改為“考慮活組織檢查”；d，在“局部治療”下屬增加了“EBRT和動脈定向治療”

圖3-2 INTRA-2 更新：a，標題由“輔助治療”改為“治療”；b，此處增加“臨床試驗”；c，由“吉西他濱/順鉑聯合治療(等級1)”改為“吉西他濱/順鉑聯合治療(等級2A)”，并將其移至腳注；d.由“影像學檢查”改為“多相腹部或骨盆CT/MRI(Ⅳ期對比)檢查和對比的胸部CT檢查”

5 EXTRA手術的原則

5.1 一般原則

(1)手術的基本原則是達到陰性邊緣的完全切除及區域淋巴結清掃。這通常需要胰十二指腸切除來處理遠端膽道腫瘤，以及肝門腫瘤的主要肝切除。很少通過膽道切除及區域淋巴結清掃術切除中期膽囊腫瘤。

(2)應當考慮診斷性腹腔鏡檢查。

(3)某些情況下膽管腫瘤累及遠端部分膽管，需實施肝切除合并胰膽管切除。相對疾病進程的存在，應當在并無顯著并發癥的非常健康的患者中實施手術。盡管如此，應在適當的臨床狀態下考慮采用可能的治療方式。不推薦肝胰腺聯合切除時行遠端病變淋巴結清掃。

5.2 肝門膽管癌

(1)對可切除性的影像學評估的詳細說明超出本指南范圍，基本的原則是切除腫瘤及其侵犯的膽道支和半側肝臟，以提高達到邊緣陰性切除的幾率。對側肝臟需要保留完整的動靜脈灌注及膽道引流。

(2)手術前規劃的詳細說明超出本指南范圍，但需要評估以后的FLR，且需要評估膽道引流及FLR體積。在FLR較小的患者(并非所有)中，應當考慮采用FLR 手術前膽道引流及門靜脈側支栓塞。

(3)初始探查應當排除遠處轉移至肝臟、腹膜及遠處淋巴結(超出肝門)這類肝切除的禁忌證，進一步探查必須確定局部的可切除性。

(4)從定義上來說，緊鄰或侵入肝中央部位的肝門腫瘤，需要行肝切除術，包括膽汁融合，通常還需要尾葉切除。

(5)門靜脈和(或)肝動脈的切除與重建對于完全切除是必需的，而且需要這方面的專家操作。

(6)通常采用膽腸Roux-en-Y吻合術進行膽道重建。

5.3 遠端膽管癌

(1)初步評估來排除遠處轉移病變及局部可切除性。

(2)手術通常需要聯合經典重建術的胰十二指腸切除。

圖4-1 EXTRA-1 更新：a，由“CT/MRI(Ⅳ期對比)評估血管侵犯”改為“多相腹部或骨盆CT/MRI(Ⅳ期對比)評估血管侵犯”；b，此處增加“考慮血清IgG4以排除自身免疫性膽管炎”

圖4-2 EXTRA-2 更新：a，此處增加了“臨床試驗”

[本文首次發表于NCCN.org(2017-05)]

引證本文：YU JJ, WANG MD, YANG T. Updated key points and clinical pathway for NCCN clinical practice guidelines in oncology: hepatobiliary cancers (Version 2.2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2072-2082. (in Chinese)

余炯杰， 王明達， 楊田. 《2017年美國國立綜合癌癥網絡肝膽腫瘤臨床實踐指南(V2版)》更新要點及臨床路徑[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2072-2082.

(本文編輯：邢翔宇)

UpdatedkeypointsandclinicalpathwayforNCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:hepatobiliarycancers(Version2.2017)

YUJiongjie,WANGMingda,YANGTian.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,EasternHepatobiliarySurgeryHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200438,China)

liver neoplasms； biliary tract neoplasms； clinical pathways； United States； practice guideline

R735.7; R735.8

B

1001-5256(2017)11-2072-11

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.005

2017-06-25；

2017-06-25。

國家自然科學基金(81472284，81672699)；上海市浦江人才計劃(16PJD004)

余炯杰(1995-)，男，主要從事肝膽外科相關研究。

楊田，電子信箱：yangtiandfgd@hotmail.com。