特發性快速眼動睡眠期行為障礙紋狀體微結構磁共振成像研究

張亞萌 王泓力 白瑩瑩 賀文頡 尤陽 張紅菊 張杰文

·神經影像學·

特發性快速眼動睡眠期行為障礙紋狀體微結構磁共振成像研究

張亞萌 王泓力 白瑩瑩 賀文頡 尤陽 張紅菊 張杰文

目的 探討帕金森病（PD）和特發性快速眼動睡眠期行為障礙（iRBD）患者紋狀體結構和白質纖維束完整性。方法 聯合應用基于體素的形態學分析和擴散張量成像對12例特發性快速眼動睡眠期行為障礙患者、12例帕金森病患者及10例性別、年齡和受教育程度相匹配的正常對照者進行頭部MRI檢查，觀察紋狀體結構（灰質體積）和白質纖維束完整性［部分各向異性（FA）值］變化。結果 與對照組相比，iRBD組左側尾狀核灰質體積縮小（P＜0.005），以及左側（P＜0.005）和右側（P＜0.001）尾狀核、右側殼核（P＜0.05）FA值降低；PD組僅右側殼核FA值降低（P＜0.05）。與PD組相比，iRBD組左側尾狀核灰質體積縮小（P＜0.001），以及左側（P＜0.01）和右側（P＜0.005）尾狀核FA值降低。結論 特發性快速眼動睡眠期行為障礙患者存在紋狀體灰質體積縮小和白質纖維束完整性損害，其白質纖維束完整性損害與帕金森病具有一致性，為特發性快速眼動睡眠期行為障礙是帕金森病的臨床前期提供解剖學依據。

REM睡眠行為障礙； 帕金森病； 紋狀體； 磁共振成像

特發性快速眼動睡眠期行為障礙（iRBD）表現為快速眼動睡眠期（REM）骨骼肌生理性張力失遲緩伴夢境演繹行為。特發性快速眼動睡眠期行為障礙可能是神經變性病的臨床前期，進展為α?突觸核蛋白（α?Syn）病，如帕金森病（PD）、路易體癡呆（DLB）和多系統萎縮（MSA）［1］，其中，該病與帕金森病的臨床伴發率為15%～46%，多導睡眠圖（PSG）監測其伴發率為46%～58%［2］；且有文獻報道，特發性快速眼動睡眠期行為障礙存在于帕金森病Braak分期中［3］。帕金森病和特發性快速眼動睡眠期行為障礙缺乏特征性常規MRI表現，而多模態MRI為神經變性病的研究提供技術手段。帕金森病主要病理改變位于紋狀體，本研究采用基于體素的形態學分析（VBM）和擴散張量成像（DTI）對特發性快速眼動睡眠期行為障礙患者紋狀體進行微結構研究，以探討帕金森病與特發性快速眼動睡眠期行為障礙之間的聯系。

對象與方法

一、研究對象

1.特發性快速眼動睡眠期行為障礙組（iRBD組） 選擇2015年3月-2016年2月以夜間行為異常為主訴就診于鄭州大學人民醫院睡眠障礙門診的患者共12例，均為右利手，采用快速眼動睡眠期行為障礙問卷香港版（RBDQ?HK）篩查特發性快速眼動睡眠期行為障礙，并經視頻多導睡眠圖監測證實，同時符合2014年睡眠障礙國際分類第3版（ICSD?3）［4］診斷標準：（1）睡眠中反復出現的發聲和（或）復雜異常行為。（2）經音頻和視頻多導睡眠圖監測證實異常行為發生于快速眼動睡眠期，或者基于病史，異常行為是對夢境的演繹，推測其發生于快速眼動睡眠期。（3）多導睡眠圖監測到快速眼動睡眠期骨骼肌失弛緩。（4）異常行為不能用其他睡眠障礙、精神病、藥物濫用等原因解釋。排除其他中樞或周圍神經系統疾病，如缺血性卒中、癲等；精神病、抑郁和（或）焦慮；文盲；失聰；嚴重心、肺、肝、腎功能障礙；植入假牙或牙齒金屬填充物、心臟起搏器、神經刺激器、金屬動脈夾等MRI檢查禁忌癥。男性10例，女性2例；年齡43～87歲，平均（63.08±10.33）歲；受教育程度 5～15年，平均（10.28±3.29）年；病程 1～15年，中位病程 3.50（2.00，5.75）年；統一帕金森病評價量表第三部分（UPDRSⅢ）評分 0～60分，中位評分 0.00（0.00，7.25）分；Hoehn?Yahr分級 0～2級，中位分級 0.00（0.00，0.75）級。

2.原發性帕金森病組（PD組） 共選擇2015年3月-2016年4月在我院門診或住院治療的帕金森病患者12例，均為右利手，符合英國帕金森病協會（UKPDS）腦庫帕金森病臨床診斷標準、排除帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征，經RBDQ?HK問卷和視頻多導睡眠圖監測證實不伴快速眼動睡眠期行為障礙；排除標準同iRBD組。男性9例，女性3例；年齡42～76歲，平均為（56.33±9.65）歲；受教育程度4～15年，平均為（8.58±2.97）年；病程1～11年，中位病程 3.00（1.25，7.00）年；UPDRSⅢ評分為16 ～56分，中位評分 30.50（18.75，33.00）分；Hoehn?Yahr分級1～3級，中位分級1.96（1.50，2.50）級。

3.正常對照組（對照組） 選擇來自社區的同期在我院進行體格檢查的健康志愿者共10例，均為右利手，排除標準同iRBD組。男性8例，女性2例；年齡45～78歲，平均（61.62±9.98）歲；受教育程度8～13年，平均（10.89±2.03）年。

3組受試者性別、年齡和受教育程度差異無統計學意義（均P＞0.05）；而iRBD組患者UPDRSⅢ評分（P=0.001）和Hoehn?Yahr分級（P=0.003）均低于PD組（表1）。本研究經鄭州大學人民醫院道德倫理委員會審核批準，所有受試者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

二、研究方法

1.頭部MRI檢查 采用美國GE公司生產的Discovery MR750 3.0T超導型MRI掃描儀，梯度場強50mT/m，8通道頭部線圈，掃描序列包括T1?三維快速擾相梯度回波序列（3D?FSPGR）和DTI序列。（1）T1?3D?FSPGR：重復時間（TR）8.20 ms、回波時間距［M（P25，P75）］表示，采用 Kruskal?Wallis秩和檢驗（H檢驗）。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

表1 3組受試者一般資料的比較Table 1. Comparison of general data among 3 groups

結 果

一、灰質體積的比較

iRBD組患者左側尾狀核灰質體積較對照組和PD組縮小且差異有統計學意義（P＜0.005或0.001），而PD組與對照組左側尾狀核灰質體積差異無統計學意義（P＞0.05；表2，圖1）。

二、白質纖維束完整性的比較

與對照組相比，PD組患者僅右側殼核FA值降低（P＜0.05），而左側和右側尾狀核FA值未見明顯降低（P＞0.05）；iRBD組患者左側（P＜0.005）和右側（P＜0.001）尾狀核、右側殼核（P＜0.05）FA值均降低。與PD組相比，iRBD組患者左側（P＜0.01）和右側（P＜0.005）尾狀核FA值降低，而右側殼核FA值未見明顯降低（P＞0.05；表3，圖2～4）。

討 論

帕金森病發病率較高，除典型靜止性震顫、肌強直等運動癥狀外，還可以引起情緒障礙、睡眠障礙、認知功能障礙和自主神經功能障礙等非運動癥狀（NMS），嚴重影響生活質量。出現運動癥狀時，黑質紋狀體細胞變性程度已達70%以上［5］。根據Braak分期，特發性快速眼動睡眠期行為障礙被認為是帕金森病較為特異的臨床前期［3］。本研究采用MRI對特發性快速眼動睡眠期行為障礙患者、帕金森病患者和正常對照者紋狀體微結構進行研究，以探討帕金森病與特發性快速眼動睡眠期行為障礙之間的病理生理學聯系。

多模態MRI已應用于帕金森病和特發性快速眼動睡眠期行為障礙的研究，其中，基于體素的形態學分析通過測量灰質和白質體積和密度，定量評價腦組織結構變化；DTI序列用于評價白質纖維束完整性，其核心參數FA值可以量化白質纖維束，是值得關注的指標［6］。本研究結果顯示，與對照組相比，iRBD組和PD組患者右側殼核FA值均降低，提示白質纖維束完整性損害；而iRBD組與PD組無明顯差異。既往認為，帕金森病患者早期即可出現黑質?紋狀體通路白質纖維束損害［7?8］。Zhan 等［9］的研（TE）3.20 ms、翻轉時間（TI）450 ms，掃描視野（FOV）24 cm×24 cm，矩陣256×256，激勵次數（NEX）1次，掃描層厚1 mm、層間距0 mm，掃描時間287 s、層數156層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（2）DTI序列：重復時間8000 ms、回波時間3.20 ms，掃描視野25.60 cm×25.60 cm，矩陣128×128，層厚2.50 mm、層間距0 mm，掃描時間520 s、層數63層，掃描范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。

2.數據處理 （1）基于體素的形態學分析：采用SPM8統計參數圖軟件（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）中基于體素的形態學分析對所獲得的原始灰質和白質圖像進行組織分割和標準化，并以1 mm×1 mm×1 mm大小體素將圖像歸一至加拿大蒙特利爾神經病學研究所（MNI）標準空間，再進行8 mm半高全寬（FWHM）的高斯平滑處理。（2）DTI序列：采用美國約翰霍普金斯大學大腦解剖磁共振成像實驗室和影像科學中心研發的DTI成像軟件DTI Studio對所獲得的數據進行頭動和渦流校正，計算部分各向異性（FA）值，再采用SPM8統計參數圖軟件進行空間標準化和6 mm半高全寬的高斯平滑處理。處理后的灰質和白質圖像以及FA圖像采用SPM統計參數圖軟件中兩獨立樣本的t檢驗進行統計分析。

3.統計分析方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用單因素方差分析；呈非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間究顯示，帕金森病患者中央前回、黑質、殼核、紋狀體后部、額葉和輔助運動區（SMA）FA值均降低，與本研究結果相符。Unger等［10］對12例特發性快速眼動睡眠期行為障礙患者進行MRI研究，發現黑質FA值降低，提示黑質投射纖維束完整性損害，可能發生神經退行性變。本研究結果顯示，與對照組相比，iRBD組患者左側和右側尾狀核、右側殼核FA值均降低，提示特發性快速眼動睡眠期行為障礙有進展為帕金森病的可能。由于以帕金森綜合征為主要表現的多系統萎縮（MSA?P）患者常表現為殼核體積縮小［11］，故不能排除特發性快速眼動睡眠期行為障礙進展為MSA?P型的可能，尚待結合帕金森病腦組織代謝模式和血流灌注綜合判斷［12］。Reetz等［13］對23例帕金森病患者進行基于體素的形態學分析，結果顯示，右側殼核和左側尾狀核體積明顯縮小，其萎縮部位與本研究白質損害部位相符。上述研究結果的不同考慮可能與本研究樣本量較小有關。本研究結果顯示，與對照組相比，iRBD組患者左側尾狀核灰質體積縮小，而PD組與對照組無明顯差異。Menke等［14］研究顯示，早期帕金森病患者右側蒼白球和殼核體積縮小，但并未發現尾狀核和黑質體積變化。聶坤［15］對46例帕金森病患者進行MRI研究，發現尾狀核和殼核體積均縮小。目前關于帕金森病患者尾狀核體積改變尚無統一結論。本研究結果顯示，與PD組相比，iRBD組左側和右側尾狀核體積均縮小，推測可能與應用抗帕金森病藥有關，如左旋多巴等。Eggers等［16］發現，左旋多巴可以使帕金森病患者紋狀體區（包括殼核和蒼白球等）葡萄糖代謝降低。亦有研究顯示，除殼核外，尾狀核也可以出現葡萄糖代謝降低［17?18］。Cerasa 等［19］發現，左旋多巴可以使帕金森病患者前額葉灰質體積增加。但目前尚無左旋多巴導致尾狀核體積變化的證據。Ellmore等［20］研究顯示，快速眼動睡眠期行為障礙患者雙側尾狀核和殼核體積均縮小，但仍大于早期帕金森病患者，認為可能與早期帕金森病患者灰質體積代償性增大有關，與本研究結果相符。而iRBD組患者左側尾狀核灰質體積較PD組縮小的機制尚待進一步研究。

表2 3組受試者左側尾狀核灰質體積的比較Table 2. Comparison of gray matter volume of left caudate nucleus among 3 groups

圖1 3組受試者左側尾狀核灰質體積的兩獨立樣本的t檢驗：與對照組和PD組相比，iRBD組左側尾狀核灰質體積縮小（藍色區域所示）；而PD組與對照組左側尾狀核灰質體積無明顯差異Figure 1 Two?independent?sample t test of gray matter volume of left caudate nucleus among 3 groups:compared with control and PD group,gray matter volume of left caudate nucleus of iRBD group was significantly reduced(blue areas indicate);there was no significant difference between PD and control group in gray matter volume of left caudate nucleus.

表3 3組受試者左側和右側尾狀核及右側殼核FA值的比較Table 3. Comparison of FA values of left and right caudate nucleus and right putamen among 3 groups

圖2 3組受試者左側尾狀核FA值的兩獨立樣本的t檢驗：與對照組和PD組相比，iRBD組左側尾狀核FA值降低（藍色區域所示）；而PD組與對照組左側尾狀核FA值無明顯差異Figure 2 Two?independent?sample t test of FA values of left caudate nucleus among 3 groups:compared with control group and PD group,FA value of left caudate nucleus of iRBD group was significantly reduced(blue areas indicate);there was no significant difference between PD group and control group in FA values of left caudate nucleus.

圖3 3組受試者右側尾狀核FA值的兩獨立樣本的t檢驗：與對照組和PD組相比，iRBD組右側尾狀核FA值降低（藍色區域所示）；而PD組與對照組右側尾狀核FA值無明顯差異Figure 3 Two?independent?sample t test of FA values of right caudate nucleus among 3 groups:compared with control group and PD group,FA value of right caudate nucleus of iRBD group was significantly reduced(blue areas indicate);there was no significant difference between PD group and control group in FA values of right caudate nucleus.

圖4 3組受試者右側殼核FA值的兩獨立樣本的t檢驗：與對照組相比，PD組和iRBD組右側殼核FA值均降低（藍色區域所示）；而iRBD組與PD組右側殼核FA值無明顯差異Figure 4 Two?independent?sample t test of FA values of right putamen among 3 groups:compared with control group,FA values of right putamen of PD group and iRBD group were significantly reduced(blue areas indicate);there was no significant difference between iRBD group and PD group in FA values of right putamen.

在本研究中，iRBD組患者UPDRSⅢ評分低于PD組，且影像學異常更顯著，提示由特發性快速眼動睡眠期行為障礙進展的帕金森病患者較不合并特發性快速眼動睡眠期行為障礙的帕金森病患者可能存在更嚴重的腦組織損害，與既往研究結果相一致［21?22］。

帕金森病早期主要病理改變是多巴胺能神經元變性缺失，這些神經元自中腦黑質致密部投射至前腦紋狀體。特發性快速眼動睡眠期行為障礙患者可以出現廣泛紋狀體體積和白質纖維束異常改變，且與帕金森病病程相同，強烈提示其發生神經退行性變，尤其是進展為帕金森病的可能。目前僅一項研究聯合應用基于體素的形態學分析和DTI序列，共納入34例特發性快速眼動睡眠期行為障礙患者，均未見紋狀體結構和白質纖維束損害［23］，與本研究結果不一致。尚待大樣本臨床試驗和長期隨訪研究以得出更有力的證據，為帕金森病早期干預提供依據。

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Study on microstructure of corpus striatum in patients with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder using magnetic resonance imaging

ZHANG Ya?meng1,WANG Hong?li1,BAI Ying?ying1,HE Wen?jie2,YOU Yang3,ZHANG Hong?ju1,ZHANG Jie?wen11DepartmentofNeurology,3DepartmentofNuclearMedicine,Zhengzhou University People'sHospital,Zhengzhou 450003,He'nan,China
2Information System Engineering College,PLA Information Engineering University,Zhengzhou 450001,He'nan,China

Objective To investigate the structure of corpus striatum and the integrity of white matter fiber in patients with Parkinson's disease(PD)and idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder(iRBD).Methods Twelve patients with iRBD,12 patients with PD and 10 healthy subjects that were well matched in gender,age and education were enrolled in this study.Head MRI examination was performed to all subjects to observe the changes of corpus striatum structure(the gray matter volume)and the integrity of white matter fiber[fractional anisotropy(FA)]by combining voxel?based morphometry(VBM)and diffusion tensor imaging(DTI).Results Compared with healthy subjects,the gray matter volume of left caudate nucleus was significantly decreased(P＜0.005),and FA values of left caudate nucleus(P＜0.005),right caudate nucleus(P＜0.001)and right putamen(P＜0.05)were all significantly reduced in iRBD patients;FA value of right putamen was significantly decreased in PD patients(P＜0.05).Compared with PD patients,the gray matter volume of left caudate nucleus of iRBD patients was significantly reduced(P＜0.001),FA values of left caudate nucleus(P＜0.01)and right caudate nucleus(P＜0.005)of iRBD patients were significantly reduced.Conclusions There is atrophy of gray matter volume and extensive white matter fiber impairment in corpus striatum of patients with iRBD,and the white matter fiber impairment was similar to PD,which provides an anatomical evidence for iRBD being presymptom of PD.

REM sleep behavior disorder; Parkinson disease; Corpus striatum; Magnetic resonance imaging

s:ZHANG Jie?wen(Email:zhangjiewen9900@126.com);ZHANG Hong?ju(Email:hongjuz@sina.com)

This study was supported by Medical Science and Technology Key Plan Project of He'nan Province,China(No.201601022).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.05.008

河南省醫學科技攻關計劃項目（項目編號：201601022）

450003 鄭州大學人民醫院神經內科（張亞萌、王泓力、白瑩瑩、張紅菊、張杰文），核醫學科（尤陽）；450001鄭州，解放軍信息工程大學信息系統工程學院（賀文頡）

張杰文（Email：zhangjiewen9900@126.com）；張紅菊（Email：hongjuz@sina.com）

2017?05?05）